Utforska effekterna av kortikosteroider på den mänskliga hippocampus

Exponering för kronisk kortikosteroid (CS) är associerad med förändringar i minnet och hippocampus hos både människor och i djurmodeller. Hippocampus har en hög koncentration av glukokortikoidreceptorer (GCR), och den prekliniska litteraturen visar förkortning av apikala dendriter i CA3-regionen av hippocampus och minskad neurogenes i dentate gyrus (DG) efter administrering av CS. Hos människor är både stress och CS-exponering associerade med en minskning av deklarativa minnesprestanda (en process som medieras av hippocampus). Nedsättning av deklarativt minne och hippocampusatrofi rapporteras hos patienter med överdriven CS-frisättning på grund av Cushings sjukdom, och, av vår grupp, hos patienter som får receptbelagd CS-behandling. Dessa fynd har viktiga implikationer för patienter med humörstörningar, eftersom en stor delmängd av personer med egentlig depression (MDD) visar tecken på HPA-axelaktivering, förhöjt kortisol och, viktigare, motstånd mot effekterna av CS på både HPA-axeln och på deklarativt minne. Resistens mot kortikosteroider verkar således vara en konsekvens av MDD.

denna studie kommer att undersöka förändringar i det deklarativa minnet, samt använda toppmodern multimodal neuroimaging med hög upplösning, inklusive strukturell och funktionell (d.v.s. uppgiftsbaserad och vilotillstånd) MRT, hos friska kontroller hos både män och kvinnor, och, som ett utforskande syfte, en deprimerad grupp som fått 3 dagars exponering för hydrokortison (160 mg/dag) eller placebo. Studien kommer att översätta prekliniska fynd till människor, ge värdefulla data om möjliga könsskillnader i svaret på kortisol och för första gången identifiera specifika hippocampala subfält (t.ex. CA3/DG) hos människor som är mest känsliga för akuta CS-effekter. Med hjälp av vilotillståndsfMRI-data och helhjärnanslutning med grafteoretiska tillvägagångssätt kommer vi att bestämma effekterna av kortisolexponering på funktionella hjärnnätverk. Dessutom kommer detta att vara den första studien som använder neuroimaging för att jämföra hjärnans svar på CS hos personer med depression kontra kontroller, och avgöra om deprimerade personer uppvisar glukokortikoidresistens i hippocampus. Vi antar att hippocampus svar på akuta CSs kommer att vara störst i CA3/DG-underfältet, större hos kvinnor än hos män, och att deprimerade personer kommer att visa ett trubbigt hippocampussvar på CSs jämfört med kontroller. En multidisciplinär forskargrupp med lång erfarenhet av CS-effekter på hjärnan och hippocampus subfält neuroimaging, och en tidigare historia av forskningssamarbete, kommer att genomföra projektet.