Utforske effekten av kortikosteroider på den menneskelige hippocampus

Eksponering for kroniske kortikosteroider (CS) er assosiert med endringer i hukommelse og hippocampus hos både mennesker og i dyremodeller. Hippocampus har en høy konsentrasjon av glukokortikoidreseptorer (GCR), og den prekliniske litteraturen viser forkortning av apikale dendritter i CA3-regionen av hippocampus og redusert nevrogenese i dentate gyrus (DG) etter CS-administrasjon. Hos mennesker er både stress og CS-eksponering assosiert med en nedgang i deklarativ hukommelsesytelse (en prosess mediert av hippocampus). Nedsatt deklarativ hukommelse og hippocampusatrofi er rapportert hos pasienter med overdreven CS-frigjøring på grunn av Cushings sykdom, og, av vår gruppe, hos pasienter som får reseptbelagt CS-behandling. Disse funnene har viktige implikasjoner for pasienter med stemningslidelser, ettersom en stor undergruppe av personer med alvorlig depressiv lidelse (MDD) viser tegn på HPA-akseaktivering, forhøyet kortisol og, viktigere, motstand mot effekten av CS på både HPA-aksen og på deklarativ hukommelse. Resistens mot kortikosteroider ser derfor ut til å være en konsekvens av MDD.

denne studien vil undersøke endringer i deklarativ hukommelse, samt bruke toppmoderne multimodal nevroimaging med høy oppløsning, inkludert strukturell og funksjonell (dvs. oppgavebasert og hviletilstand) MR, hos både menn og kvinner friske kontroller, og, som et utforskende mål, en deprimert gruppe, gitt 3-dagers eksponering for hydrokortison (160 mg/dag) eller placebo. Studien vil oversette prekliniske funn til mennesker, gi verdifulle data om mulige kjønnsforskjeller i responsen på kortisol og for første gang identifisere spesifikke hippocampale underfelt (f.eks. CA3/DG) hos mennesker som er mest følsomme for akutte CS-effekter. Ved å bruke hviletilstands-fMRI-data og helhjerne-forbindelse ved bruk av grafteoretiske tilnærminger, vil vi bestemme effekten av kortisoleksponering på funksjonelle hjernenettverk. Videre vil dette være den første studien som bruker neuroimaging for å sammenligne hjernens respons på CS hos personer med depresjon vs. kontroller, og avgjøre om deprimerte mennesker viser glukokortikoidresistens i hippocampus. Vi antar at hippocampus respons på akutte CSs vil være størst i CA3/DG-underfeltet, større hos kvinner enn hos menn, og at deprimerte mennesker vil vise en avstumpet hippocampal respons på CS sammenlignet med kontroller. Et tverrfaglig forskerteam med lang erfaring i CS-effekter på hjernen og hippocampus subfelt nevroimaging, og en tidligere historie med forskningssamarbeid, vil gjennomføre prosjektet.