Udforskning af virkningerne af kortikosteroider på den menneskelige hippocampus

Kronisk kortikosteroid (CS) eksponering er forbundet med ændringer i hukommelsen og hippocampus hos både mennesker og i dyremodeller. Hippocampus har en høj koncentration af glukokortikoidreceptorer (GCR'er), og den prækliniske litteratur viser forkortelse af apikale dendritter i CA3-regionen af ​​hippocampus og nedsat neurogenese i dentate gyrus (DG) efter CS-administration. Hos mennesker er både stress og CS-eksponering forbundet med et fald i deklarativ hukommelsesydelse (en proces medieret af hippocampus). Svækkelse af deklarativ hukommelse og hippocampusatrofi er rapporteret hos patienter med overdreven CS-frigivelse på grund af Cushings sygdom, og af vores gruppe hos patienter, der modtager receptpligtig CS-behandling. Disse resultater har vigtige implikationer for patienter med stemningslidelser, da en stor delmængde af mennesker med svær depressiv lidelse (MDD) viser tegn på HPA-akseaktivering, forhøjet kortisol og, hvad der er vigtigt, modstand mod virkningerne af CS på både HPA-aksen og på deklarativ hukommelse. Resistens over for kortikosteroider ser således ud til at være en konsekvens af MDD.

denne undersøgelse vil undersøge ændringer i deklarativ hukommelse, samt bruge state-of-the-art multimodal neuroimaging i høj opløsning, inklusive strukturel og funktionel (dvs. opgavebaseret og hviletilstand) MRI, hos både mænd og kvinder, raske kontroller, og, som et udforskende mål, en deprimeret gruppe, der fik 3-dages eksponering for hydrocortison (160 mg/dag) eller placebo. Studiet vil oversætte prækliniske resultater til mennesker, give værdifulde data om mulige kønsforskelle i responsen på kortisol og for første gang identificere specifikke hippocampale underfelter (f.eks. CA3/DG) hos mennesker, der er mest følsomme over for akutte CS-effekter. Ved hjælp af hviletilstands-fMRI-data og helhjerne-forbindelser ved hjælp af grafteoretiske tilgange vil vi bestemme virkningerne af kortisoleksponering på funktionelle hjernenetværk. Ydermere vil dette være den første undersøgelse, der bruger neuroimaging til at sammenligne hjernens respons på CS'er hos personer med depression vs. kontroller, og afgøre, om deprimerede mennesker viser glukokortikoid-resistens i hippocampus. Vi antager, at hippocampus respons på akutte CS'er vil være størst i CA3/DG-underfeltet, større hos kvinder end hos mænd, og at deprimerede mennesker vil vise en afstumpet hippocampus-respons på CS'er sammenlignet med kontroller. Et multidisciplinært forskerhold med omfattende erfaring i CS-effekter på hjernen og hippocampus subfelt neuroimaging, og en tidligere historie med forskningssamarbejde, vil udføre projektet.