LY3214996 bij patiënten met AML die geen kandidaat zijn voor standaardtherapie

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch bevestigde acute myeloïde leukemie (AML) hebben, gediagnosticeerd volgens de criteria van de WHO.
• Deelnemers moeten recidiverende of refractaire AML hebben.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2

• Deelnemers moeten een adequate orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

  • Directe bilirubine ≤ 1,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • AST (SGOT) en ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionele ULN, OF
  • AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 5 × institutionele ULN als verhoging het gevolg is van leukemie
  • Creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m2 (berekend via de Cockcroft-Gault-vergelijking)
• De effecten van LY3214996 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat antikankermiddelen teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van het onderzoek. deelname. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen en vrouwen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de LY3214996-toediening.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden.
• Bij deelnemers moeten de bijwerkingen die verband houden met eerdere antikankertherapieën zijn verdwenen tot ≤ CTCAE graad 2 of baseline
• Overwegingen bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers

Dosisescalatiefase:

• ARM A: Deelnemers mogen gelijktijdig geen antischimmelmiddelen krijgen die matige/sterke CYP3A4-remmers zijn. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot: isavuconazol, itraconazol, fluconazol, ketoconazol, posaconazol en voriconazol.
• ARM B: Deelnemers moeten gelijktijdig antischimmelmiddelen krijgen die matige/sterke CYP3A4-remmers zijn. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot: isavuconazol, itraconazol, fluconazol, ketoconazol, posaconazol en voriconazol.

Uitbreidingsfase:

Deelnemers die niet gelijktijdig antischimmelmiddelen krijgen die matige/sterke CYP3A4-remmers zijn, komen in aanmerking om in te schrijven bij MTD bepaald na voltooiing van dosis-escalatiecohort arm A. Deelnemers die gelijktijdig antischimmelmiddelen krijgen die matige/sterke CYP3A4-remmers zijn, komen in aanmerking om in te schrijven bij MTD bepaald na voltooiing van dosis-escalatiecohort arm B.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie, andere experimentele therapie, immunotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie. ATRA-behandeling is toegestaan ​​zonder vereiste wash-out als de behandelingsduur minder dan 1 week was. Hydroxyurea is toegestaan ​​zonder uitwassen. Voor deelnemers met een absoluut aantal perifere blasten > 20 K/µL kan hydroxyurea worden toegediend tot dag 14 van de protocoltherapie met een maximaal toegestane dosis van 6 g per dag.
• Deelnemers die orale tyrosinekinaseremmers (TKI's) hebben gekregen binnen 5 halfwaardetijden na de eerste dosis studiemedicatie.
• Deelnemers die een grote operatie hebben ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.
• Deelnemers die een eerdere stamceltransplantatie (SCT) hebben gehad binnen 90 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie. Bovendien moeten deelnemers die eerder een SCT hebben ondergaan gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie niet met calcineurineremmers worden behandeld.
• Deelnemers met actieve> Graad 1 acute of chronische Graft-v. Host-ziekte (GvHD) die een andere immunosuppressieve therapie dan prednison krijgen. Gebruik van prednison is alleen toegestaan ​​als deelnemers gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie op een constante dosis van < 20 mg/dag zijn gehouden.
• Deelnemers met bekende actieve betrokkenheid van CZS-leukemie. Deelnemers zonder bekende voorgeschiedenis van CZS-leukemie hoeven geen lumbaalpunctie (LP) te ondergaan om in aanmerking te komen voor het onderzoek, tenzij de deelnemer symptomatisch is, zoals beoordeeld door de behandelend onderzoeker. Deelnemers met een voorgeschiedenis van CZS-leukemie komen in aanmerking, op voorwaarde dat de CZS-ziekte adequaat is behandeld en geklaard voorafgaand aan de studie-inschrijving, zoals beoordeeld door de behandelend onderzoeker.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als LY3214996.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot: aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat LY3214996 een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met LY3214996, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met LY3214996. Een negatieve serumzwangerschapstest is vereist voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Deelnemers waarvan bekend is dat ze seropositief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis B of C. Testen is niet vereist om in aanmerking te komen.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis of bevindingen van een centrale of vertakte retinale slagader of veneuze occlusie met aanzienlijk verminderd gezichtsvermogen, of andere netvliesaandoeningen die visusstoornissen veroorzaken, zoals bepaald door een oogarts.