Een mandproef van een ERK1/2-remmer (LY3214996) in combinatie met Abemaciclib.

Inclusiecriteria:

Een histologische of cytologische diagnose hebben van gevorderde inoperabele of uitgezaaide kanker (American Joint Committee on Cancer Staging Criteria) (Edge et al. 2009).

2. De patiënt moet, naar het oordeel van de onderzoeker, een geschikte kandidaat zijn voor experimentele therapie, ofwel nadat beschikbare standaardtherapieën (volgens beschikbare lokale richtlijnen) geen klinisch voordeel voor hun ziekte hebben opgeleverd of nadat de patiënt standaardbehandelingen heeft geweigerd.

3. Een van de volgende wijzigingen hebben, zoals hieronder gedefinieerd, met behulp van een CLIA-gecertificeerde next-generation sequencing-test:

a. Puntmutatie in BRAF, RAF1, MEK1/2 of ERK1/2 die eerder werden gekarakteriseerd als gain-of-function-mutaties. Deze mutaties moeten gespecificeerd worden als gain-of-function zoals vermeld in de OncoKB en/of JAX-CKB databases. i. Patiënten met NSCLC met een BRAF V600E die zijn behandeld met eerdere RAF- en/of MEK-remmingstherapie worden uitgesloten.

ii. Patiënten met andere tumortypes dan NSCLC die BRAF V600E-mutaties bevatten die zijn behandeld en progressie hebben op eerdere BRAF- en/of MEK-remming, zullen worden opgenomen.

iii. Patiënten met NSCLC die BRAF V600E hebben, worden alleen ingeschreven als ze geen kandidaat zijn voor door de FDA goedgekeurde therapie

1. Amplificatie van RAF1 gedefinieerd als >6 kopieën van het betreffende gen.
2. Genfusie waarbij BRAF, RAF1, MEK1/2 of ERK1/2 een fusiepartner is; waarin wordt vastgesteld dat de fusie in beeld is; en het kinasedomein van BRAF, RAF1, MEK1/2 of ERK1/2 blijft behouden.

3. Puntmutaties, frameshift-inserties/-deleties, splitsingsplaatsmutaties of stop-gain-mutaties die resulteren in functieverlies van NF1.

   4. Een meetbare ziekte hebben die vatbaar is voor biopsie. Als biopsie op het moment van de procedure onveilig wordt geacht, blijven patiënten in aanmerking komen voor onderzoek.

   5. Moet schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie kunnen geven voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie.

   6. Een prestatiestatus (PS) van 0 of 1 hebben op de Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG)-schaal (Oken et al. 1982) binnen 21 (+/-7) dagen voorafgaand aan registratie voor protocoltherapie.

   7. Eerdere systemische behandelingen hebben gestaakt > 3 weken voor kanker voorafgaand aan de eerste dosis onderzoekstherapie. De patiënt moet, met uitzondering van alopecia, alle klinisch significante toxische effecten van eerdere chemotherapie, chirurgie of radiotherapie tot graad ≤1 hebben opgelost volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versie 5.0 van het National Cancer Institute (NCI).

   8. Een adequate orgaanfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd: Laboratoriumwaarde (Afkortingen: ALT = alanineaminotransferase; AST = aspartaataminotransferase; ANC = absoluut aantal neutrofielen; ULN = bovengrens van normaal.) Hematologische ANC ≥ 1,5 × 109/l Bloedplaatjes ≥ 100 × 109/l Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl Transfusies om het hemoglobinegehalte van de patiënt te verhogen tot 9 g/dl zijn niet toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan het baseline hematologieprofiel Hepatisch totaal bilirubine ≤1,5 × ULN OF <2,0 mg/dl bij patiënten met de ziekte van Gilbert ALAT en ASAT ≤2,5 × ULN OF ≤5 × ULN als de lever tumoraantasting heeft Creatinine in het nierserum OF Berekende creatinineklaring (zie bijlage 3) ≤1,5 ​​× ULN OF ≥50 ml/min

   9. Ten tijde van de screening minimaal 18 jaar oud bent.

   10. Mannelijke patiënten zijn die onvruchtbaar zijn (inclusief vasectomie bevestigd door sperma-analyse na vasectomie), of die ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken en geen sperma te doneren, of die zich vanaf de eerste dosis van het onderzoek volledig onthouden van heteroseksuele activiteit behandeling, tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   11. Vrouwelijke patiënten zijn die niet zwanger kunnen worden (chirurgisch steriel na een hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders, of bilaterale ovariëctomie of postmenopauzaal), of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet zwanger zijn, zoals bevestigd door een serumzwangerschapstest binnen 14 (+/-7) dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis studiebehandeling en die akkoord gaan met het gebruik van 2 anticonceptiemethoden (hormonaal of intra-uterien plus een barrièremethode) of totale onthouding van heteroseksuele activiteit tijdens het onderzoek gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   12. Capsules of tabletten kunnen slikken 13. Een geschatte levensverwachting hebben van ≥12 weken, naar het oordeel van de onderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

1. Een ernstige bijkomende systemische stoornis hebben (bijvoorbeeld een actieve infectie of een gastro-intestinale stoornis die klinisch significante symptomen veroorzaakt zoals misselijkheid, braken of diarree, of ernstige immuunsuppressie) die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de patiënt om zich aan de voorschriften te houden, in gevaar zou brengen. het protocol.
2. Heb of weet geactiveerde/gereactiveerde hepatitis A, B of C (screening is niet vereist).

3. Ongecontroleerde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) komt niet in aanmerking. HIV-geïnfecteerde patiënten die effectieve antiretrovirale therapie ondergaan en binnen 6 maanden een ondetecteerbare virale lading hebben, komen in aanmerking voor deze studie.

   Bekende hiv-positieve patiënten die aan de volgende criteria voldoen, komen in aanmerking:

   1. CD4-telling ≥ 350 cellen/mm3
   2. Ondetecteerbare virale belasting
   3. Gehandhaafd op moderne therapeutische regimes met behulp van niet-CYP-interactieve middelen (d.w.z. exclusief ritonavir)
   4. Geen voorgeschiedenis van AIDS-definiërende opportunistische infecties

4. Heb een symptomatische en onbehandelde maligniteit of metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS) (screening is niet vereist).

   a. Patiënten met behandelde CZS-metastasen komen in aanmerking voor deze studie als ze momenteel geen corticosteroïden krijgen voor hun CZS-metastasen en/of anticonvulsiva. Patiënt moet > 4 weken verwijderd zijn van voltooiing van de therapie (inclusief bestraling en/of operatie) en klinisch stabiel zijn op het moment van aanvang van de studie. Hersen-MRI of CT van het hoofd is vereist bij screening op patiënten met bekende hersenmetastasen.

5. Heb actuele hematologische maligniteiten, acute of chronische leukemie
6. Een tweede primaire maligniteit hebben die naar het oordeel van de hoofdonderzoeker de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden
7. Heb eerdere maligniteiten in de laatste 3 jaar voorafgaand aan de studie-inschrijving. Patiënten met carcinoma in situ van welke oorsprong dan ook en patiënten met eerdere maligniteiten die curatieve intentiebehandeling hebben voltooid en van wie de kans op recidief zeer laag is, zoals beoordeeld door de hoofdonderzoeker, blijven in aanmerking komen voor deze studie. De hoofdonderzoeker zal de inschrijving van patiënten met eerdere maligniteiten in remissie goedkeuren voordat deze patiënten worden ingeschreven.
8. Zijn momenteel ingeschreven in een klinische proef met een onderzoeksproduct of enig ander type medisch onderzoek waarvan wordt geoordeeld dat het niet wetenschappelijk of medisch verenigbaar is met dit onderzoek
9. In de afgelopen 28 dagen hebben deelgenomen aan een klinische proef met een onderzoeksproduct.
10. Eerder dit onderzoek of enig ander onderzoek naar een ERK1/2-remmer hebben afgerond of zich hebben teruggetrokken.
11. Eerdere therapie gehad met een ERK1/2-remmer.
12. Eerdere chemotherapie gehad binnen 3 weken na studieregistratie.
13. Eerdere niet-CZS-straling gehad binnen 2 weken na onderzoeksregistratie. Raadpleeg uitsluitingscriterium #4 voor patiënten die bestraling nodig hebben gehad voor CZS-ziekte.
14. Als vrouw, zwanger is, borstvoeding geeft of van plan is zwanger te worden.
15. Gebruikt momenteel gelijktijdige medicatie die sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A4.

16. Een ernstige en/of ongecontroleerde reeds bestaande medische aandoening(en) hebben die, naar het oordeel van de onderzoeker, deelname aan dit onderzoek zouden verhinderen.

    1. Dit omvat cardiogene syncope, ventriculaire aritmieën, een voorgeschiedenis van plotselinge hartstilstand of ernstige kortademigheid in rust of waarbij zuurstoftherapie nodig is.
    2. Dit geldt ook voor patiënten met enig bewijs van interstitiële longziekte (ILD) (niet alleen ernstige en/of ongecontroleerde ILD) en een voorgeschiedenis van ernstige ILD.