LY3214996 bei Patienten mit AML, die keine Kandidaten für eine Standardtherapie sind

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eine histologisch bestätigte akute myeloische Leukämie (AML) haben, die gemäß den WHO-Kriterien diagnostiziert wurde.
• Die Teilnehmer müssen eine rezidivierte oder refraktäre AML haben.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organfunktion wie unten definiert verfügen:

  • Direktes Bilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST (SGOT) und ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle ULN, OR
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 5 × institutioneller ULN, wenn die Erhöhung auf eine Leukämie zurückzuführen ist
  • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 (berechnet über die Cockcroft-Gault-Gleichung)
• Die Auswirkungen von LY3214996 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Antikrebsmittel bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studie einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Beteiligung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer und Frauen, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von LY3214996 eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
• Bei den Teilnehmern müssen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien auf ≤ CTCAE-Grad 2 oder Ausgangswert behoben sein
• Überlegungen zur gleichzeitigen Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren

Dosissteigerungsphase:

• ARM A: Die Teilnehmer dürfen keine gleichzeitigen Antimykotika erhalten, die mäßige/starke CYP3A4-Hemmer sind. Dazu gehören unter anderem: Isavuconazol, Itraconazol, Fluconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol.
• ARM B: Die Teilnehmer müssen gleichzeitig Antimykotika erhalten, die mäßige/starke CYP3A4-Hemmer sind. Dazu gehören unter anderem: Isavuconazol, Itraconazol, Fluconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol.

Expansionsphase:

Teilnehmer, die keine gleichzeitigen Antimykotika erhalten, die mäßige/starke CYP3A4-Hemmer sind, sind berechtigt, sich bei MTD einzuschreiben, die nach Abschluss der Dosiseskalationskohorte Arm A festgelegt wird. Teilnehmer, die gleichzeitig Antimykotika erhalten, die mäßige/starke CYP3A4-Inhibitoren sind, sind berechtigt, sich bei MTD einzuschreiben, bei der festgelegt wird Abschluss der Dosiseskalationskohorte Arm B.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation eine Chemotherapie, eine andere Prüftherapie, eine Immuntherapie oder eine Strahlentherapie erhalten haben. Die ATRA-Behandlung ist ohne erforderliches Auswaschen zulässig, wenn die Behandlungsdauer weniger als 1 Woche betrug. Hydroxyharnstoff ist ohne erforderliches Auswaschen zulässig. Teilnehmern mit einer absoluten Anzahl peripherer Blasten > 20 K/µL kann Hydroxyharnstoff bis zum Tag 14 der Protokolltherapie mit einer maximal zulässigen Dosis von 6 g pro Tag verabreicht werden.
• Teilnehmer, die orale Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der ersten Dosis der Studienmedikation erhalten haben.
• Teilnehmer, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben.
• Teilnehmer, die innerhalb von 90 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation eine vorherige Stammzelltransplantation (SCT) hatten. Darüber hinaus müssen Teilnehmer, die sich zuvor einer SCT unterzogen haben, vor der ersten Dosis der Studienmedikation mindestens 28 Tage lang keine Calcineurin-Inhibitor-Therapie erhalten.
• Teilnehmer mit aktiver > Grad 1 akuter oder chronischer Graft-v.-Host-Krankheit (GvHD), die eine andere immunsuppressive Therapie als Prednison erhalten. Die Anwendung von Prednison ist nur erlaubt, wenn die Teilnehmer vor der ersten Dosis der Studienmedikation mindestens 5 Tage lang eine konstante Dosis von < 20 mg/Tag erhalten haben.
• Teilnehmer mit bekannter aktiver ZNS-Leukämie-Beteiligung. Teilnehmer ohne bekannte ZNS-Leukämie in der Vorgeschichte müssen sich keiner Lumbalpunktion (LP) unterziehen, um für die Studie zugelassen zu werden, es sei denn, der Teilnehmer ist nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes symptomatisch. Teilnehmer mit einer ZNS-Leukämie-Beteiligung in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, sofern die ZNS-Erkrankung nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes vor der Aufnahme in die Studie angemessen behandelt und beseitigt wurde.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie LY3214996 zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da LY3214996 ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit LY3214996 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit LY3214996 behandelt wird. Für Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Studieneintritt ein negativer Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Teilnehmer, die bekanntermaßen seropositiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis B oder C sind. Ein Test ist für die Teilnahmeberechtigung nicht erforderlich.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte oder Befunden einer zentralen oder verzweigten Netzhautarterie oder eines venösen Verschlusses mit signifikanter Sehschwäche oder anderen Netzhauterkrankungen, die eine Sehbehinderung verursachen, wie von einem Augenarzt festgestellt.