LY3214996 in pazienti con LMA che non sono candidati alla terapia standard

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere la leucemia mieloide acuta (AML) confermata istologicamente diagnosticata secondo i criteri dell'OMS.
• I partecipanti devono avere una LMA recidivante o refrattaria.
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG ≤ 2

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito:

  • Bilirubina diretta ≤ 1,5 × limite superiore della norma istituzionale (ULN)
  • AST (SGOT) e ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN istituzionale, OPPURE
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 5 × ULN istituzionale se l'elevazione è il risultato della leucemia
  • Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 (calcolato tramite l'equazione di Cockcroft-Gault)
• Gli effetti di LY3214996 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti antitumorali sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata dello studio partecipazione. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini e le donne trattati o iscritti a questo protocollo devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di LY3214996.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
• I partecipanti devono avere una risoluzione degli eventi avversi correlati a precedenti terapie antitumorali a ≤ CTCAE Grado 2 o al basale
• Considerazioni sull'uso concomitante di inibitori del CYP3A4

Fase di escalation della dose:

• BRACCIO A: I partecipanti non devono ricevere agenti antifungini concomitanti che siano inibitori del CYP3A4 moderati/forti. Questi includono ma non sono limitati a: isavuconazolo, itraconazolo, fluconazolo, ketoconazolo, posaconazolo e voriconazolo.
• BRACCIO B: i partecipanti devono ricevere agenti antifungini concomitanti che sono inibitori del CYP3A4 moderati/forti. Questi includono ma non sono limitati a: isavuconazolo, itraconazolo, fluconazolo, ketoconazolo, posaconazolo e voriconazolo.

Fase di espansione:

I partecipanti che non ricevono agenti antifungini concomitanti che sono inibitori del CYP3A4 moderati/forti sono idonei all'arruolamento al MTD determinato al completamento della coorte di aumento della dose Braccio A. I partecipanti che ricevono agenti antifungini concomitanti che sono inibitori del CYP3A4 moderati/forti sono idonei all'arruolamento al MTD determinato al completamento della coorte di aumento della dose Braccio B.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno avuto chemioterapia, altra terapia sperimentale, immunoterapia o radioterapia entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. Il trattamento con ATRA è consentito senza necessità di washout se la durata del trattamento è stata inferiore a 1 settimana. L'idrossiurea è consentita senza necessità di lavaggio. Per i partecipanti con una conta assoluta di blasti periferici > 20 K/µL, l'idrossiurea può essere somministrata fino al giorno 14 della terapia del protocollo con una dose massima consentita di 6 g al giorno.
• - Partecipanti che hanno ricevuto inibitori orali della tirosina chinasi (TKI) entro 5 emivite dalla prima dose del farmaco in studio.
• - Partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• - Partecipanti che hanno avuto un precedente trapianto di cellule staminali (SCT) entro 90 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Inoltre, i partecipanti che hanno subito un precedente SCT devono interrompere la terapia con inibitori della calcineurina per almeno 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• - Partecipanti con malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) attiva > Grado 1 acuta o cronica che stanno ricevendo una terapia immunosoppressiva diversa dal prednisone. L'uso del prednisone è consentito solo se i partecipanti sono stati mantenuti a una dose costante di <20 mg/giorno per almeno 5 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• - Partecipanti con noto coinvolgimento attivo della leucemia del sistema nervoso centrale. I partecipanti senza una storia nota di leucemia del sistema nervoso centrale non sono tenuti a sottoporsi a puntura lombare (LP) per l'idoneità alla sperimentazione a meno che il partecipante non sia sintomatico come giudicato dallo sperimentatore curante. I partecipanti con una storia di coinvolgimento della leucemia del SNC sono ammissibili a condizione che la malattia del SNC sia stata adeguatamente trattata e cancellata prima dell'arruolamento nello studio come giudicato dallo sperimentatore curante.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a LY3214996.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a: infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché LY3214996 è un agente con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con LY3214996, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con LY3214996. È richiesto un test di gravidanza su siero negativo per le donne in età fertile prima dell'ingresso nello studio.
• Partecipanti noti per essere sieropositivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o all'epatite B o C. Il test non è richiesto per l'idoneità.
• - Partecipanti con una storia o riscontri di arteria retinica centrale o ramificata o occlusione venosa con visione significativa inferiore o altre malattie retiniche che causano compromissione della vista come determinato da un oftalmologo.