Een studie ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en werkzaamheid van Venetoclax in combinatie met atezolizumab, carboplatine en etoposide bij deelnemers met onbehandelde uitgebreide stadium kleincellige longkanker (ES-SCLC).

Inclusiecriteria:

Dosisescalatie, onderhoudsarm A:

• Deelnemers met ES-SCLC die 4-6 cycli carboplatine- en etoposide-inductiechemotherapie hebben voltooid, met of zonder atezolizumab, als hun eerstelijnsbehandeling voor uitgebreide ziektestadia en die hebben gereageerd (CR of PR) of een stabiele ziekte (SD) hebben komen in aanmerking voor de onderhoudsarm van het onderzoek.
• Alle bijwerkingen die zijn toegeschreven aan eerdere antikankertherapie moeten zijn verdwenen tot graad 1 of baseline.
• Er is een maximum van 8 weken (56 dagen) toegestaan ​​tussen de laatste dosis chemotherapie (cyclus 4, dag 3) gegeven in inductie en de start van de onderhoudstherapie.

Dosisescalatie, inductiearm B:

• Deelnemers zonder voorafgaande systemische behandeling voor ES-SCLC komen in aanmerking voor deze studie.
• ANC >= 1.500 cellen/µL zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor.

Dosisuitbreiding, alleen onderhoud:

• Deelnemers met ES-SCLC die 4 cycli van carboplatine- en etoposide-inductiechemotherapie en ten minste 3 cycli van atezolizumab als hun eerstelijnsbehandeling voor uitgebreide-stadiumziekte hebben voltooid en die hebben gereageerd (CR of PR) of SD hebben, komen in aanmerking voor de onderhoudsbehandeling tak van de studie.

Dosisescalatie (armen A en B) en dosisuitbreiding:

• Vaardigheid om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker.
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
• Deelnemers moeten pillen kunnen slikken.
• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van ES-SCLC volgens het Veterans Administration Lung Study Group (VALG) stadiëringssysteem.
• Deelnemers die eerder chemoradiotherapie hebben gekregen voor SCLC in een beperkt stadium, moeten curatief zijn behandeld en een behandelingsvrij interval van ten minste 6 maanden hebben doorgemaakt sinds de laatste chemotherapie-, radiotherapie- of chemoradiotherapiecyclus voorafgaand aan de diagnose van ES-SCLC.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van behandelde CZS-metastasen die momenteel asymptomatisch zijn.
• Meetbare ziekte, zoals gedefinieerd door RECIST v1.1. Basislijnmetingen en evaluatie van alle ziekteplaatsen moeten worden verkregen =<4 weken voorafgaand aan inschrijving.
• Komt in aanmerking voor een op carboplatine gebaseerd chemotherapieregime.
• Adequate hematologische en eindorgaanfunctie.
• Deelnemers moeten een tumorweefselmonster voor de behandeling indienen.
• Deelnemers moeten een bloedmonster indienen voor verkennend biomarkeronderzoek vóór de behandeling, tijdens het onderzoek en na progressie van de ziekte.
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele omgang), niet-hormonale anticonceptiemethoden gebruiken en afzien van het doneren van eicellen.
• Vrouwen die niet postmenopauzaal zijn (>=12 maanden niet-therapie-geïnduceerde amenorroe) of chirurgisch steriel zijn, moeten een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of een condoom te gebruiken en akkoord om af te zien van het doneren van sperma.

Uitsluitingscriteria:

• Gebruik van niet-protocol-gespecificeerde kankertherapieën of andere combinatiepartners met carboplatine/etoposide tijdens inductie.
• Symptomatische of actief voortschrijdende CZS-metastasen.
• Zwanger of borstvoeding gevend, of van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek.
• Ruggenmergcompressie niet definitief behandeld met chirurgie en/of bestraling of eerder gediagnosticeerde en behandelde ruggenmergcompressie zonder bewijs dat de ziekte klinisch stabiel is gedurende >= 1 week voorafgaand aan inschrijving.
• Leptomeningeale ziekte.
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker).
• Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie.
• Geschiedenis van maligniteit anders dan SCLC binnen 5 jaar voorafgaand aan inschrijving.
• Geschiedenis van auto-immuunziekte.
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax.
• Positieve hiv-infectie.
• Actieve hepatitis B- en C-infectie (HBV/HCV).
• Actieve tuberculose-infectie.
• Bekende infectie met humaan T-celleukemievirus 1.
• Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (exclusief schimmelinfecties van nagelbedden) bij inschrijving voor het onderzoek, of een ernstige episode van infectie die behandeling met IV-antibiotica of ziekenhuisopname vereist.
• Aanzienlijke hart- en vaatziekten.
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek.
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie.
• Elke andere ziekte, metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumuitvinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de deelnemer een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven .
• Ziekten of aandoeningen die hun vermogen belemmeren om studieprocedures te begrijpen, te volgen en/of na te leven.
• Behandeling met onderzoekstherapie met therapeutische intentie binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving.
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór inschrijving of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie.
• Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, anti-PD-1 en anti-PD-L1 therapeutische antilichamen.
• Behandeling met systemische immunosuppressiva binnen 1 week voorafgaand aan inschrijving.
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
• Bekende overgevoeligheid voor biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters of voor een bestanddeel van de formulering van atezolizumab.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties op carboplatine of etoposide of op een van de hulpstoffen (etoposide).
• Bekende overgevoeligheid voor venetoclax of voor één van de hulpstoffen.
• Toediening van steroïdtherapie voor antineoplastische intentie, sterke of matige CYP3A-remmers of sterke of matige CYP3A-inductoren binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Consumptie van grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade-bevattende Sevilla-sinaasappelen) of starfruit (carambola's) binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren.
• Illegaal drugs- of alcoholmisbruik binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening, naar het oordeel van de onderzoeker.
• Onvermogen of onwil om een ​​groot aantal tabletten door te slikken.
• Geschiedenis van inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn of colitis ulcerosa) of actieve darmontsteking (bijv. diverticulitis).