Studie hodnotící bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetiku a účinnost venetoclaxu v kombinaci s atezolizumabem, karboplatinou a etoposidem u účastníků s neléčenou malobuněčnou rakovinou plic v rozsáhlém stádiu (ES-SCLC).

Kritéria pro zařazení:

Eskalace dávky, rameno údržby A:

• Účastníci s ES-SCLC, kteří dokončili 4–6 cyklů indukční chemoterapie karboplatinou a etoposidem, s atezolizumabem nebo bez něj, jako léčbu první volby u rozsáhlého stadia onemocnění a reagovali (CR nebo PR) nebo mají stabilní onemocnění (SD) jsou způsobilí pro udržovací část studie.
• Všechny nežádoucí účinky připisované předchozí protinádorové léčbě musí vymizet na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu.
• Mezi poslední dávkou chemoterapie (cyklus 4, den 3) podanou v úvodu a zahájením udržovací terapie je povoleno maximálně 8 týdnů (56 dní).

Eskalace dávky, indukční rameno B:

• Pro tuto studii jsou způsobilí účastníci bez předchozí systémové léčby ES-SCLC.
• ANC >= 1500 buněk/µl bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů.

Rozšíření dávky, pouze údržba:

• Účastníci s ES-SCLC, kteří dokončili 4 cykly indukční chemoterapie karboplatinou a etoposidem a alespoň 3 cykly atezolizumabu jako své terapie první volby u rozsáhlého stadia onemocnění a reagovali (CR nebo PR) nebo mají SD, jsou způsobilí pro udržovací léčbu. rameno studie.

Eskalace dávky (ramena A a B) a expanze dávky:

• Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
• Účastníci musí být schopni polykat pilulky.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza ES-SCLC podle stagingového systému Veterans Administration Lung Study Group (VALG).
• Účastníci, kteří podstoupili předchozí chemoradioterapii pro omezené stadium SCLC, museli být léčeni s kurativním záměrem a před diagnózou ES-SCLC zažili interval bez léčby v délce nejméně 6 měsíců od posledního cyklu chemoterapie, radioterapie nebo chemoradioterapie.
• Účastníci s anamnézou léčených metastáz do CNS, které jsou v současné době asymptomatické.
• Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1. Základní měření a hodnocení všech lokalizací onemocnění musí být provedeno =<4 týdny před zařazením.
• Způsobilý pro režim chemoterapie na bázi karboplatiny.
• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů.
• Účastníci musí předložit vzorek nádorové tkáně před léčbou.
• Účastníci musí před léčbou, během studie a po progresi onemocnění předložit vzorek krve pro explorativní výzkum biomarkerů.
• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku), používat nehormonální antikoncepční metody a zdržet se darování vajíček.
• Ženy, které nejsou postmenopauzální (>=12 měsíců amenorey neindukované terapií) nebo chirurgicky sterilní, musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením podávání studovaného léku.
• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat kondom a souhlas zdržet se darování spermatu.

Kritéria vyloučení:

• Použití protirakovinných terapií, které nejsou specifikovány v protokolu nebo jiných kombinovaných partnerů s karboplatinou/etoposidem během indukce.
• Symptomatické nebo aktivně progredující metastázy do CNS.
• Těhotné nebo kojící nebo zamýšlené otěhotnění během studie.
• Komprese míchy nebyla definitivně léčena chirurgickým zákrokem a/nebo ozařováním nebo dříve diagnostikovaná a léčená komprese míchy bez důkazu, že onemocnění bylo klinicky stabilní >= 1 týden před zařazením.
• Leptomeningeální onemocnění.
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji).
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie.
• Anamnéza malignity jiné než SCLC během 5 let před zařazením.
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze.
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningu CT hrudníku.
• Pozitivní infekce HIV.
• Aktivní infekce hepatitidou B a C (HBV/HCV).
• Aktivní tuberkulózní infekce.
• Známá infekce virem lidské T-buněčné leukémie 1.
• Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitární nebo jiná infekce (kromě plísňových infekcí nehtových lůžek) při zařazení do studie nebo jakákoli větší epizoda infekce vyžadující léčbu IV antibiotiky nebo hospitalizaci.
• Významné kardiovaskulární onemocnění.
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před zařazením nebo předpokládaná potřeba velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace pevných orgánů.
• Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit účastníka vysokému riziku komplikací léčby .
• Nemoci nebo stavy, které narušují jejich schopnost porozumět, dodržovat a/nebo dodržovat studijní postupy.
• Léčba experimentální terapií s terapeutickým záměrem do 28 dnů před zařazením.
• Podávání živé, oslabené vakcíny během 4 týdnů před zařazením nebo očekáváním, že taková živá oslabená vakcína bude během studie vyžadována.
• Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu, terapeutické protilátky anti-PD-1 a anti-PD-L1.
• Léčba systémovými imunosupresivními léky do 1 týdne před zařazením.
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze.
• Známá přecitlivělost na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na kteroukoli složku lékové formy atezolizumabu.
• Alergické reakce na karboplatinu nebo etoposid nebo na kteroukoli z jejich pomocných látek (etoposid) v anamnéze.
• Známá přecitlivělost na venetoklax nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• Podávání steroidní terapie pro antineoplastický záměr, silné nebo středně silné inhibitory CYP3A nebo silné nebo středně silné induktory CYP3A během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Konzumace grapefruitu, grapefruitových produktů, sevillských pomerančů (včetně sevillských pomerančů obsahujících marmeládu) nebo starfruitu (karamboly) během 3 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který by narušoval enterální absorpci.
• Podle úsudku vyšetřovatele zneužívání nelegálních drog nebo alkoholu během 12 měsíců před screeningem.
• Neschopnost nebo neochota spolknout velké množství tablet.
• Anamnéza zánětlivého onemocnění střev (např. Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida) nebo aktivního zánětu střev (např. divertikulitida).