Werkzaamheid en veiligheid van BN101 bij proefpersonen met chronische graft-versus-hostziekte (cGVHD)

Experimenteel: 200 mg per dag

200mg qd p.o.

Geneesmiddel: BN101

BN101 is een orale ROCK2-selectieve remmer

Andere namen:

• KD025
• belumosudil

Totaal responspercentage (ORR)

OR werd gedefinieerd als het percentage deelnemers met een volledige respons (CR) of een gedeeltelijke respons (PR). De OK-bepaling van chronische graft versus host-ziekte (cGVHD) was gebaseerd op cGVHD-responsbeoordeling uitgevoerd door artsen volgens het 2014 National Institutes of Health (NIH) Consensus Development Project for Clinical Trials op basis van cGVHD-criteria. CR werd gedefinieerd als de resolutie van alle manifestaties in elk orgaan of elke locatie. PR werd gedefinieerd als de verbetering in ten minste één orgaan of locatie zonder progressie in een ander orgaan of locatie; en cGVHD-progressie werd gedefinieerd als de klinisch betekenisvolle verslechtering in 1 of meer organen, ongeacht de verbetering in andere organen.

Duur van de respons (DOR)

De DOR werd gedefinieerd als de tijd (in weken) vanaf de eerste documentatie van de respons tot de tijd van de eerste documentatie van verslechtering vanaf de beste respons (bijvoorbeeld CR naar PR, of PR naar LR). LOR omvatte de responsstatus van onveranderd (LOR-U), gemengd (LOR-M) of progressie (LOR-P). Volgens het NIH Consensus Development Project for Clinical Trials uit 2014 op basis van cGVHD-criteria; CR werd gedefinieerd als de resolutie van alle manifestaties in elk orgaan of elke locatie; PR werd gedefinieerd als de verbetering in ten minste één orgaan of locatie zonder progressie in een ander orgaan of locatie; LOR-M werd gedefinieerd als CR of PR in ten minste één orgaan vergezeld van progressie in een ander orgaan, LOR-U werd gedefinieerd als uitkomsten die niet voldeden aan de criteria voor CR, PR, progressie of gemengde respons, LOR-P werd gedefinieerd als progressie in ten minste één orgaan of plaats zonder een reactie in een ander orgaan of andere plaats. Voor de analyse werd Kaplan-Meier gebruikt.

Tijd tot respons (TTR)

De tijd tot respons werd gemeten als de tijd (in weken) vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot het tijdstip van de eerste documentatie van de respons. Respons werd gedefinieerd als de deelnemers die een PR of CR bereikten bij een responsbeoordeling na baseline. Volgens het NIH Consensus Development Project for Clinical Trials uit 2014 op basis van cGVHD-criteria; CR werd gedefinieerd als het verdwijnen van alle manifestaties in elk orgaan of elke locatie en PR werd gedefinieerd als de verbetering in ten minste één orgaan of locatie zonder progressie in enig ander orgaan of elke locatie.

Aantal deelnemers met de beste respons in elk individueel orgaan

De beste respons werd gedefinieerd als het percentage deelnemers met CR of PR. De respons werd beoordeeld volgens het NIH Consensus Development Project for Clinical Trials uit 2014 op basis van cGVHD-criteria; CR werd gedefinieerd als de resolutie van alle manifestaties in elk orgaan of elke locatie; PR werd gedefinieerd als de verbetering in ten minste één orgaan of plaats zonder progressie in enig ander orgaan of andere plaats. Beoordeling van de orgaanrespons werd uitgevoerd op 9 individuele organen: huid, ogen, mond, slokdarm, bovenste deel van het maagdarmkanaal (GI), onderste deel van het maagdarmkanaal, lever, longen, gewrichten en fascia, en wordt gerapporteerd in deze uitkomstmaat.

Aantal deelnemers met een verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de algehele score op de Lee cGvHD-symptoomschaal op gespecificeerde tijdstippen

Lee cGVHD-symptoomschaal, een door de patiënt gerapporteerde symptoomschaal die wordt gebruikt om de symptoomlast te meten en heeft 7 subschalen (huid, ogen en mond, ademhaling, eten en spijsvertering, spieren en gewrichten, energie en mentaal en emotioneel) met de volgende beoordelingen: 0 -Helemaal niet, 1-enigszins, 2-matig, 3-redelijk een beetje, 4-extreem, waarbij lagere waarden een beter resultaat vertegenwoordigen. De score voor elke subschaal werd genormaliseerd naar een score variërend van 0 tot 100, waarbij een hogere score = slechtere symptomen. Een algemene Lee cGvHD-score werd berekend als het gemiddelde van deze 7 subschalen en varieerde van 0 tot 100, waarbij een hogere score = slechtere symptomen. Het EOT-bezoek werd uitgevoerd binnen 3 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel van de deelnemer. De uitgangswaarde werd gedefinieerd als een geldige en laatste niet-ontbrekende waarde verkregen binnen 28 dagen voordat de deelnemer de eerste onderzoeksmedicatie ontving.

Foutvrije overleving (FFS)

De faalvrije overleving werd gedefinieerd als de tijd (in maanden) vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot het starten van een nieuwe systemische behandeling voor cGVHD, het terugvallen van de onderliggende ziekte of het overlijden. Als dergelijke gebeurtenissen niet plaatsvonden, werd FFS gecensureerd door middel van een beoordeling van de laatste respons of een follow-upbeoordeling op lange termijn, afhankelijk van wat het meest recent en beschikbaar was. Voor de analyse werd de Kaplan-Meier-overlevingsmethode gebruikt.

Tijd tot volgende therapie (TTNT)

De TTNT werd gedefinieerd als de tijd (in maanden) vanaf de eerste behandeling tot het tijdstip van de nieuwe systemische cGVHD-behandeling. TTNT werd gecensureerd door middel van een beoordeling van de laatste respons of een follow-upbeoordeling op lange termijn, afhankelijk van wat zich eerder voordeed. Voor de analyse werd de Kaplan-Meier-overlevingsmethode gebruikt.

Algemene overleving (OS)

De totale overleving werd gedefinieerd als de tijd (in maanden) vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot het overlijden om welke reden dan ook. Als er geen overlijden was, werd OS gecensureerd op basis van het laatste bezoek, de laatste langetermijnfollow-up of de afsluitdatum van het onderzoek, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed. Voor de analyse werd de Kaplan-Meier-overlevingsmethode gebruikt.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de dosis corticosteroïden

De uitgangswaarde werd gedefinieerd als een geldige en laatste niet-ontbrekende waarde verkregen binnen 28 dagen voordat de deelnemer de eerste onderzoeksmedicatie ontving. Het EOT-bezoek werd uitgevoerd binnen 7 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel van de deelnemer.

Aantal deelnemers met verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het gebruik van calcineurineremmers (CNI).

Calcineurineremmers omvatten systemische tacrolimus en cyclosporine. In deze uitkomstmaat wordt het aantal deelnemers gerapporteerd dat CNI bij baseline gebruikte en tijdens het onderzoek een vermindering of stopzetting van het gebruik van CNI had in vergelijking met baseline. Het EOT-bezoek werd uitgevoerd binnen 7 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel van de deelnemer. De uitgangswaarde werd gedefinieerd als een geldige en laatste niet-ontbrekende waarde verkregen binnen 28 dagen voordat de deelnemer de eerste onderzoeksmedicatie ontving.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de Global Severity Rating (GSR)-score volgens door de arts gerapporteerde cGVHD-beoordeling

De GSR-beoordeling werd uitgevoerd door de deelnemers te vragen de ernst van hun ziekte van cGVHD-symptomen te beoordelen op een numerieke beoordelingsschaal van 0 tot 10 punten, waarbij score 0 'helemaal niet ernstige cGVHD-symptomen' aangaf en score 10 'meest ernstige cGVHD-symptomen mogelijk'. '. De respons werd gedefinieerd met behulp van scores van 9 organen: huid, ogen, mond, slokdarm, bovenste deel van het maagdarmkanaal (GI), onderste deel van het maagdarmkanaal, lever, longen en gewrichten en fascia plus GSR. Het bezoek aan het einde van de behandeling (EOT) vond plaats binnen 7 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel van de deelnemer. De uitgangswaarde werd gedefinieerd als een geldige en laatste niet-ontbrekende waarde verkregen binnen 28 dagen voordat de deelnemer de eerste onderzoeksmedicatie ontving. De verandering ten opzichte van de uitgangssituatie werd berekend als de GSR-score bij de uitgangssituatie minus de laagste GSR-score bij geplande bezoeken met een mogelijk bereik van -10 tot 10. Hoe hoger het getal, hoe beter de verbetering van de cGVHD-symptomen. Alleen de categorieën waarin ten minste 1 deelnemer over gegevens beschikte, werden gerapporteerd.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in symptoomactiviteit door cGVHD-activiteitsbeoordeling door zelfrapportage van de deelnemer

De ernst van de cGVHD-symptomen werd door de deelnemers zelf gerapporteerd. Aan de deelnemers werd gevraagd de ernst van hun ziektesymptomen gedurende de afgelopen week te beoordelen op basis van de volgende vragen: jeuk aan de huid in het ergste geval, droge motten in het ergste geval, mondpijn in het ergste geval, gevoeligheid van de mond in het ergste geval, belangrijkste klachten aan de ogen, ernst van de symptomen ogen. De ernstbeoordeling werd uitgevoerd op basis van een numerieke beoordeling van 0 tot 10 punten, waarbij score 0 'helemaal geen ernstige cGVHD-symptomen' aangaf en score 10 'meest ernstige cGVHD-symptomen mogelijk' aangaf. Het EOT-bezoek werd uitgevoerd binnen 7 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel van de deelnemer. De uitgangswaarde werd gedefinieerd als een geldige en laatste niet-ontbrekende waarde verkregen binnen 28 dagen voordat de deelnemer de eerste onderzoeksmedicatie ontving. De verandering ten opzichte van de baseline werd berekend als de ernstscore van de symptomen bij baseline minus de laagste score voor de ernst van de symptomen bij geplande bezoeken minus met mogelijke bereiken van -10 tot 10. Hoe hoger het getal, hoe beter de verbetering van de cGVHD-symptomen.