Wirksamkeit und Sicherheit von BN101 bei Patienten mit chronischer Graft-versus-Host-Krankheit (cGVHD)

Experimental: 200 mg täglich

200mg qd p.o.

Arzneimittel: BN101

BN101 ist ein oraler ROCK2-selektiver Inhibitor

Andere Namen:

• KD025
• Belumosudil

Gesamtansprechrate (ORR)

OR wurde als Prozentsatz der Teilnehmer mit vollständigem Ansprechen (CR) oder teilweisem Ansprechen (PR) definiert. Die OR-Bestimmung der chronischen Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (cGVHD) basierte auf der Beurteilung des cGVHD-Ansprechens, die von Klinikern gemäß dem 2014 National Institutes of Health (NIH) Consensus Development Project for Clinical Trials in cGVHD-Kriterien durchgeführt wurde. CR wurde als Auflösung aller Manifestationen in jedem Organ oder jeder Stelle definiert. PR wurde definiert als die Verbesserung in mindestens einem Organ oder einer Stelle ohne Progression in einem anderen Organ oder einer anderen Stelle; und das Fortschreiten der cGVHD wurde als klinisch bedeutsame Verschlechterung in einem oder mehreren Organen definiert, unabhängig von der Verbesserung in anderen Organen.

Antwortdauer (DOR)

Die DOR wurde als die Zeit (in Wochen) von der ersten Dokumentation der Reaktion bis zur ersten Dokumentation der Verschlechterung der besten Reaktion (z. B. CR zu PR oder PR zu LR) definiert. LOR umfasste den Ansprechstatus unverändert (LOR-U), gemischt (LOR-M) oder Progression (LOR-P). Gemäß dem NIH-Konsensentwicklungsprojekt 2014 für klinische Studien zu cGVHD-Kriterien; CR wurde als Auflösung aller Manifestationen in jedem Organ oder jeder Stelle definiert; PR wurde definiert als die Verbesserung in mindestens einem Organ oder einer Stelle ohne Progression in einem anderen Organ oder einer anderen Stelle; LOR-M wurde definiert als CR oder PR in mindestens einem Organ, begleitet von Progression in einem anderen Organ, LOR-U wurde als Ergebnisse definiert, die die Kriterien für CR, PR, Progression oder gemischte Reaktion nicht erfüllten, LOR-P wurde definiert als Progression in mindestens einem Organ oder einer Stelle ohne Reaktion in einem anderen Organ oder einer anderen Stelle. Für die Analyse wurde Kaplan-Meier verwendet.

Reaktionszeit (TTR)

Die Zeit bis zum Ansprechen wurde als Zeit (in Wochen) von der ersten Dosis des Studienmedikaments bis zum Zeitpunkt der ersten Dokumentation des Ansprechens gemessen. Als Reaktion wurde definiert, dass die Teilnehmer bei jeder Bewertung der Reaktion nach Studienbeginn eine PR oder CR erreichten. Gemäß dem NIH-Konsensentwicklungsprojekt 2014 für klinische Studien zu cGVHD-Kriterien; CR wurde als Auflösung aller Manifestationen in jedem Organ oder Ort definiert und PR wurde als Verbesserung in mindestens einem Organ oder Ort ohne Progression in einem anderen Organ oder Ort definiert

Anzahl der Teilnehmer mit der besten Reaktion in jedem einzelnen Organ

Die beste Reaktion wurde als Prozentsatz der Teilnehmer mit CR oder PR definiert. Das Ansprechen wurde gemäß den Kriterien des NIH Consensus Development Project for Clinical Trials in cGVHD 2014 bewertet. CR wurde als Auflösung aller Manifestationen in jedem Organ oder jeder Stelle definiert; PR wurde als Verbesserung in mindestens einem Organ oder einer Stelle ohne Progression in einem anderen Organ oder einer anderen Stelle definiert. Die Beurteilung der Organreaktion wurde an neun einzelnen Organen durchgeführt: Haut, Augen, Mund, Speiseröhre, oberer Gastrointestinaltrakt (GI), unterer Gastrointestinaltrakt, Leber, Lunge sowie Gelenke und Faszien und wird in dieser Ergebnismessung angegeben.

Anzahl der Teilnehmer mit einer Änderung des Gesamtscores auf der Lee cGvHD-Symptomskala gegenüber dem Ausgangswert zu bestimmten Zeitpunkten

Lee cGVHD-Symptomskala, eine vom Patienten berichtete Symptomskala zur Messung der Symptombelastung und verfügt über 7 Unterskalen (Haut, Augen und Mund, Atmung, Essen und Verdauung, Muskeln und Gelenke, Energie sowie Geistig und Emotional) mit folgenden Bewertungen: 0 -Überhaupt nicht, 1-leicht, 2-mäßig, 3-ziemlich, 4-extrem, wobei niedrigere Werte ein besseres Ergebnis bedeuten. Der Score für jede Subskala wurde auf einen Score im Bereich von 0 bis 100 normalisiert, wobei ein höherer Score = schlimmere Symptome bedeutet. Ein Lee cGvHD-Gesamtscore wurde als Durchschnitt dieser 7 Subskalen berechnet und lag im Bereich von 0 bis 100, wobei ein höherer Score schlechtere Symptome bedeutet. Der EOT-Besuch wurde innerhalb von 3 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments des Teilnehmers durchgeführt. Der Ausgangswert wurde als gültiger und letzter nicht fehlender Wert definiert, der innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienmedikation durch den Teilnehmer ermittelt wurde.

Ausfallfreies Überleben (FFS)

Das ausfallfreie Überleben wurde als die Zeit (in Monaten) von der ersten Dosis des Studienmedikaments bis zum Beginn einer weiteren neuen systemischen Behandlung von cGVHD, zum Rückfall der Grunderkrankung oder zum Tod definiert. Wenn keine derartigen Ereignisse eintraten, wurde das FFS durch die letzte Antwortbewertung oder die Langzeit-Follow-up-Bewertung zensiert, je nachdem, was zuletzt und verfügbar war. Für die Analyse wurde die Kaplan-Meier-Überlebensmethode verwendet.

Zeit bis zur nächsten Therapie (TTNT)

Die TTNT wurde als die Zeit (in Monaten) von der ersten Behandlung bis zum Zeitpunkt der neuen systemischen cGVHD-Behandlung definiert. TTNT wurde durch die letzte Antwortbewertung oder die Langzeit-Follow-up-Bewertung zensiert, je nachdem, welcher Zeitpunkt früher lag. Für die Analyse wurde die Kaplan-Meier-Überlebensmethode verwendet.

Gesamtüberleben (OS)

Das Gesamtüberleben wurde als die Zeit (in Monaten) von der ersten Dosis des Studienmedikaments bis zum Tod aus irgendeinem Grund definiert. Wenn es keinen Todesfall gab, wurde das Gesamtüberleben nach dem letzten Besuch, der letzten Langzeitnachuntersuchung oder dem Stichtag der Studie zensiert, je nachdem, was zuerst eintrat. Für die Analyse wurde die Kaplan-Meier-Überlebensmethode verwendet.

Änderung der Kortikosteroiddosis gegenüber dem Ausgangswert

Der Ausgangswert wurde als gültiger und letzter nicht fehlender Wert definiert, der innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienmedikation durch den Teilnehmer ermittelt wurde. Der EOT-Besuch wurde innerhalb von 7 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments des Teilnehmers durchgeführt.

Anzahl der Teilnehmer mit einer Änderung der Verwendung von Calcineurin-Inhibitor (CNI) gegenüber dem Ausgangswert.

Zu den Calcineurin-Inhibitoren gehörten systemisches Tacrolimus und Ciclosporin. In diesem Ergebnismaß wird die Anzahl der Teilnehmer angegeben, die zu Studienbeginn CNI einnahmen und während der Studie im Vergleich zum Ausgangswert eine Verringerung oder einen Abbruch der CNI-Nutzung verzeichneten. Der EOT-Besuch wurde innerhalb von 7 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments des Teilnehmers durchgeführt. Der Ausgangswert wurde als gültiger und letzter nicht fehlender Wert definiert, der innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienmedikation durch den Teilnehmer ermittelt wurde.

Änderung des Global Severity Rating (GSR)-Scores gegenüber dem Ausgangswert durch vom Arzt gemeldete cGVHD-Bewertung

Die GSR-Bewertung wurde durchgeführt, indem die Teilnehmer gebeten wurden, den Schweregrad der cGVHD-Symptome ihrer Erkrankung auf einer numerischen Bewertungsskala von 0 bis 10 Punkten einzustufen, wobei der Wert 0 „überhaupt keine schweren cGVHD-Symptome“ und der Wert 10 „die schwersten möglichen cGVHD-Symptome“ anzeigte '. Die Reaktion wurde anhand von Scores aus 9 Organen definiert: Haut, Augen, Mund, Speiseröhre, oberer Magen-Darm-Trakt (GI), unterer GI-Trakt, Leber, Lunge sowie Gelenke und Faszien plus GSR. Der Besuch am Ende der Behandlung (EOT) wurde innerhalb von 7 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments durch den Teilnehmer durchgeführt. Der Ausgangswert wurde als gültiger und letzter nicht fehlender Wert definiert, der innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienmedikation durch den Teilnehmer ermittelt wurde. Die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert wurde als GSR-Wert zum Ausgangswert abzüglich des niedrigsten GSR-Werts bei geplanten Besuchen mit möglichen Bereichen von -10 bis 10 berechnet. Je höher die Zahl, desto besser ist die Verbesserung der cGVHD-Symptome. Es wurden nur die Kategorien gemeldet, in denen mindestens ein Teilnehmer über Daten verfügte.

Änderung der Symptomaktivität gegenüber dem Ausgangswert durch den Selbstbericht der Teilnehmer zur cGVHD-Aktivitätsbewertung

Der Schweregrad der cGVHD-Symptome wurde von den Teilnehmern selbst angegeben. Die Teilnehmer wurden gebeten, den Schweregrad ihrer Krankheitssymptome in der letzten Woche anhand der folgenden Fragen einzuschätzen: Hautjuckreiz am schlimmsten, Mottentrockenheit am schlimmsten, Mundschmerzen am schlimmsten, Mundempfindlichkeit am schlimmsten, Hauptbeschwerden an den Augen, Schwere der Symptome Augen. Die Bewertung des Schweregrads erfolgte anhand einer numerischen Schreckensbewertung von 0 bis 10 Punkten, wobei der Wert 0 „überhaupt keine schwerwiegenden cGVHD-Symptome“ und der Wert 10 „die schwersten möglichen cGVHD-Symptome“ anzeigte. Der EOT-Besuch wurde innerhalb von 7 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments durch den Teilnehmer durchgeführt. Der Ausgangswert wurde als gültiger und letzter nicht fehlender Wert definiert, der innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienmedikation durch den Teilnehmer ermittelt wurde. Die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert wurde als Symptomschweregradwert zum Ausgangswert abzüglich des niedrigsten Symptomschweregradwerts bei geplanten Besuchen minus berechnet, wobei mögliche Bereiche zwischen -10 und 10 liegen. Je höher die Zahl, desto besser ist die Verbesserung der cGVHD-Symptome.