Skuteczność i bezpieczeństwo BN101 u pacjentów z przewlekłą chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi (cGVHD)

Eksperymentalny: 200mg qd

200mg qd doustnie.

Lek: BN101

BN101 jest doustnym selektywnym inhibitorem ROCK2

Inne nazwy:

• KD025
• belumosudil

Ogólny współczynnik odpowiedzi (ORR)

OR zdefiniowano jako odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź całkowita (CR) lub odpowiedź częściowa (PR). Określenie OR w przypadku przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (cGVHD) opierało się na ocenie odpowiedzi cGVHD przeprowadzonej przez klinicystów zgodnie z kryteriami Consensus Development Project for Clinical Trials in cGVHD z 2014 r. Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH). CR zdefiniowano jako ustąpienie wszystkich objawów w każdym narządzie lub miejscu. PR zdefiniowano jako poprawę w co najmniej 1 narządzie lub miejscu bez progresji w jakimkolwiek innym narządzie lub miejscu; a progresję cGVHD zdefiniowano jako klinicznie znaczące pogorszenie w 1 lub większej liczbie narządów, niezależnie od poprawy w innych narządach.

Czas trwania odpowiedzi (DOR)

DOR zdefiniowano jako czas (w tygodniach) od pierwszego udokumentowania odpowiedzi do czasu pierwszego udokumentowania pogorszenia od najlepszej odpowiedzi (np. CR do PR lub PR do LR). LOR obejmował stan odpowiedzi: niezmieniony (LOR-U), mieszany (LOR-M) lub progresja (LOR-P). Zgodnie z projektem konsensusu NIH z 2014 r. dotyczącym badań klinicznych w zakresie kryteriów cGVHD; CR zdefiniowano jako ustąpienie wszystkich objawów w każdym narządzie lub miejscu; PR zdefiniowano jako poprawę w co najmniej 1 narządzie lub miejscu bez progresji w jakimkolwiek innym narządzie lub miejscu; LOR-M zdefiniowano jako CR lub PR w co najmniej jednym narządzie, któremu towarzyszyła progresja w innym narządzie, LOR-U zdefiniowano jako wyniki, które nie spełniały kryteriów CR, PR, progresji lub odpowiedzi mieszanej, LOR-P zdefiniowano jako progresja w co najmniej jednym narządzie lub miejscu bez odpowiedzi w jakimkolwiek innym narządzie lub miejscu. Do analizy wykorzystano Kaplana-Meiera.

Czas reakcji (TTR)

Czas do odpowiedzi mierzono jako czas (w tygodniach) od pierwszej dawki badanego leku do czasu pierwszej dokumentacji odpowiedzi. Odpowiedź zdefiniowano jako osiągnięcie przez uczestników PR lub CR w dowolnej ocenie odpowiedzi po rozpoczęciu leczenia. Zgodnie z projektem konsensusu NIH z 2014 r. dotyczącym badań klinicznych w zakresie kryteriów cGVHD; CR zdefiniowano jako ustąpienie wszystkich objawów w każdym narządzie lub miejscu, a PR zdefiniowano jako poprawę w co najmniej 1 narządzie lub miejscu bez progresji w jakimkolwiek innym narządzie lub miejscu

Liczba uczestników z najlepszą odpowiedzią w każdym poszczególnym narządzie

Najlepszą odpowiedź zdefiniowano jako odsetek uczestników z CR lub PR. Odpowiedź oceniano zgodnie z projektem NIH Consensus Development Project for Clinical Trials z 2014 r. w zakresie kryteriów cGVHD; CR zdefiniowano jako ustąpienie wszystkich objawów w każdym narządzie lub miejscu; PR zdefiniowano jako poprawę w co najmniej 1 narządzie lub miejscu bez progresji w jakimkolwiek innym narządzie lub miejscu. Ocenę odpowiedzi narządów przeprowadzono na 9 poszczególnych narządach: skórze, oczach, ustach, przełyku, górnym odcinku przewodu pokarmowego (GI), dolnym odcinku przewodu pokarmowego, wątrobie, płucach oraz stawach i powięziach i przedstawiono ją w tym mierniku wyniku.

Liczba uczestników, u których nastąpiła zmiana ogólnego wyniku w skali objawów cGvHD Lee w określonych punktach czasowych w porównaniu z wartością wyjściową

Skala objawów cGVHD Lee, skala objawów zgłaszana przez pacjenta, stosowana do pomiaru nasilenia objawów, składająca się z 7 podskal (skóra, oczy i usta, oddychanie, jedzenie i trawienie, mięśnie i stawy, energia oraz stan psychiczny i emocjonalny) z następującymi ocenami: 0 -Wcale, 1 - Lekko, 2 - Umiarkowanie, 3 - Całkiem sporo, 4 - Bardzo, przy czym niższe wartości oznaczają lepszy wynik. Wynik każdej podskali normalizowano do wyniku mieszczącego się w przedziale od 0 do 100, gdzie wyższy wynik = gorsze objawy. Ogólny wynik Lee cGvHD obliczono jako średnią z tych 7 podskal i wahał się od 0 do 100, gdzie wyższy wynik = gorsze objawy. Wizytę EOT przeprowadzono w ciągu 3 dni od przyjęcia przez uczestnika ostatniej dawki badanego leku. Wartość wyjściową zdefiniowano jako ważną i ostatnią brakującą wartość uzyskaną w ciągu 28 dni przed przyjęciem przez uczestnika pierwszego badanego leku.

Bezawaryjne przetrwanie (FFS)

Przeżycie wolne od niepowodzeń zdefiniowano jako czas (w miesiącach) od pierwszej dawki badanego leku do rozpoczęcia kolejnego nowego leczenia systemowego cGVHD, nawrotu choroby podstawowej lub zgonu. Jeśli takie zdarzenia nie miały miejsca, FFS był cenzurowany na podstawie oceny ostatniej odpowiedzi lub długoterminowej oceny uzupełniającej, w zależności od tego, która z nich była najnowsza i dostępna. Do analizy wykorzystano metodę przeżycia Kaplana-Meiera.

Czas do następnej terapii (TTNT)

TTNT zdefiniowano jako czas (w miesiącach) od pierwszego leczenia do czasu rozpoczęcia nowego systemowego leczenia cGVHD. TTNT zostało ocenzurowane na podstawie oceny ostatniej odpowiedzi lub długoterminowej oceny uzupełniającej, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Do analizy wykorzystano metodę przeżycia Kaplana-Meiera.

Całkowite przeżycie (OS)

Całkowite przeżycie zdefiniowano jako czas (w miesiącach) od pierwszej dawki badanego leku do zgonu z dowolnej przyczyny. Jeżeli nie stwierdzono zgonu, OS oceniano na podstawie ostatniej wizyty, ostatniej długoterminowej obserwacji lub daty końcowej badania, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Do analizy wykorzystano metodę przeżycia Kaplana-Meiera.

Zmiana dawki kortykosteroidów w porównaniu z wartością wyjściową

Wartość wyjściową zdefiniowano jako ważną i ostatnią brakującą wartość uzyskaną w ciągu 28 dni przed przyjęciem przez uczestnika pierwszego badanego leku. Wizytę EOT przeprowadzono w ciągu 7 dni od przyjęcia przez uczestnika ostatniej dawki badanego leku.

Liczba uczestników, u których nastąpiła zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w zakresie stosowania inhibitora kalcyneuryny (CNI).

Inhibitory kalcyneuryny obejmowały ogólnoustrojowy takrolimus i cyklosporynę. W tej mierze wyniku podaje się liczbę uczestników, którzy przyjmowali CNI na początku badania i których stosowanie CNI uległo zmniejszeniu lub zaprzestaniu w trakcie badania w porównaniu z wartością wyjściową. Wizytę EOT przeprowadzono w ciągu 7 dni od przyjęcia przez uczestnika ostatniej dawki badanego leku. Wartość wyjściową zdefiniowano jako ważną i ostatnią brakującą wartość uzyskaną w ciągu 28 dni przed przyjęciem przez uczestnika pierwszego badanego leku.

Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową w globalnej ocenie ciężkości (GSR) na podstawie oceny cGVHD zgłoszonej przez klinicystę

Ocenę GSR przeprowadzono prosząc uczestników o ocenę nasilenia objawów cGVHD w liczbowej skali od 0 do 10 punktów, gdzie wynik 0 oznaczał „wcale nie ciężkie objawy cGVHD”, a wynik 10 oznaczał „najpoważniejsze możliwe objawy cGVHD”. '. Odpowiedź określono na podstawie wyników dla 9 narządów: skóry, oczu, jamy ustnej, przełyku, górnego odcinka przewodu pokarmowego (GI), dolnego odcinka przewodu pokarmowego, wątroby, płuc, stawów i powięzi oraz GSR. Wizytę kończącą leczenie (EOT) przeprowadzono w ciągu 7 dni od przyjęcia przez uczestnika ostatniej dawki badanego leku. Wartość wyjściową zdefiniowano jako ważną i ostatnią brakującą wartość uzyskaną w ciągu 28 dni przed przyjęciem przez uczestnika pierwszego badanego leku. Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych została obliczona jako wynik GSR na poziomie wyjściowym minus najniższy wynik GSR podczas zaplanowanych wizyt, z możliwymi zakresami od -10 do 10. Im wyższa liczba, tym lepsza poprawa objawów cGVHD. Zgłoszono tylko te kategorie, w których co najmniej 1 uczestnik posiadał dane.

Zmiana w stosunku do wartości początkowej aktywności objawów na podstawie raportu własnego uczestnika oceny aktywności cGVHD

Uczestnicy sami zgłaszali nasilenie objawów cGVHD. Uczestnicy zostali poproszeni o ocenę nasilenia objawów choroby w ciągu ostatniego tygodnia w oparciu o następujące pytania: najgorszy swędzenie skóry, najgorsza suchość u moli, najgorszy ból w jamie ustnej, najgorsza wrażliwość ust, główna podatność oczu, nasilenie objawów oczy. Oceny ciężkości dokonano na podstawie liczbowej oceny strachu od 0 do 10 punktów, gdzie wynik 0 oznaczał „żadne objawy cGVHD”, a wynik 10 oznaczał „najpoważniejsze możliwe objawy cGVHD”. Wizytę EOT przeprowadzono w ciągu 7 dni od przyjęcia przez uczestnika ostatniej dawki badanego leku. Wartość wyjściową zdefiniowano jako ważną i ostatnią brakującą wartość uzyskaną w ciągu 28 dni przed przyjęciem przez uczestnika pierwszego badanego leku. Zmianę w stosunku do wartości wyjściowych obliczono jako wynik nasilenia objawów na poziomie wyjściowym minus najniższy wynik nasilenia objawów podczas zaplanowanych wizyt minus z możliwymi zakresami od -10 do 10. Im wyższa liczba, tym lepsza poprawa objawów cGVHD.