Inductiechemotherapie en tazemetostat voor lokaal gevorderd SMARCB1-deficiënt sinonasaal carcinoom

Inclusiecriteria:

1. Mannen of vrouwen zijn ouder dan 18 jaar en hebben een lichaamsgewicht van ≥ 40 kg op het moment van vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming.
2. Vrijwillig de schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen en blijk geven van de bereidheid en het vermogen om te voldoen aan alle aspecten van het protocol, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF), en het ondergaan van behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up tijdens de studeer periode,
3. Histologisch en/of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd (T3-T4bN0-N3M0) niet-gemetastaseerd SMARCB1 (INI-1)-deficiënt sinonasaal carcinoom
4. Voor proefpersonen die enige klinisch significante toxiciteit hebben ervaren die verband houdt met een eerdere behandeling tegen kanker (d.w.z. chemotherapie, immunotherapie en/of radiotherapie): op het moment dat de proefpersoon vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming geeft, zijn alle toxiciteiten opgelost tot graad 1 volgens NCI CTCAE Versie 5.0 OF zijn klinisch stabiel en niet langer klinisch significant.
5. Meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door RECIST 1.1.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0, 1 of 2.
7. Moet een levensverwachting hebben van ten minste 12 weken vóór inschrijving.

8. Tijd tussen eerdere behandeling tegen kanker en de eerste dosis tazemetostat als volgt:

   Cytotoxische chemotherapie - Ten minste 21 dagen Niet-cytotoxische chemotherapie (bijv. kleinmoleculaire remmer) - Ten minste 14 dagen. Nitrosurea - Minstens 6 weken. Monoklonaal antilichaam - Minstens 28 dagen.

9. Adequate hematologische functies bij baseline vóór aanvang van de studiemedicatie zoals hieronder gedefinieerd:

   i. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/liter zonder groeifactorondersteuning (filgrastim of pegfilgrastim) gedurende ten minste 14 dagen; en ii. Bloedplaatjes ≥ 100 × 10^9/liter beoordeeld ten minste 7 dagen na bloedplaatjestransfusie; en iii. Hemoglobine ≥ 9,0 x 109 /liter met bloedtransfusie toegestaan ​​vóór aanvang van het onderzoek; en na aanvang van de behandeling

10. Adequate leverfunctie zoals gedefinieerd bij aanvang van de studiemedicatie hieronder:

    Totaal bilirubine ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN) (behalve ongeconjugeerde hyperbilirubinemie van het syndroom van Gilbert) Alkalische fosfatase (ALP) (bij afwezigheid van botziekte), alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN.

11. Adequate nierfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

    Creatinine < 2,0 of berekende creatinineklaring ≥ 35 ml/minuut volgens de formule van Cockcroft en Gault

12. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, een negatieve zwangerschapstest in serum of urine binnen 14 dagen voor aanvang van de behandeling. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroe zijn zonder een alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

    i.) Vrouwen < 50 jaar oud zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoonspiegels in het postmenopauzale bereik hebben voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie). ii.) Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met laatste menstruatie >1 jaar geleden, chemotherapie hebben ondergaan menopauze met laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).

13. Voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, overeenstemming (door patiënt en partner) om een ​​zeer effectieve vorm(en) van anticonceptie te gebruiken die resulteert in een laag faalpercentage (<1% per jaar) bij consistent gebruik en correct, beginnend tijdens de screeningperiode, doorlopend gedurende de gehele programmaperiode, en zes maanden voor vrouwelijke en ten minste drie maanden voor mannelijke patiënten na inname van de laatste dosis tazemetostat.

Uitsluitingscriteria:

1. Reeds bestaand of gelijktijdig bestaand epithelioïde sarcoom.
2. Heeft een voorgeschiedenis van T-cel lymfoblastisch lymfoom, T-cel acute lymfoblastische leukemie, myelodysplastisch syndroom, acute myeloïde leukemie of myeloproliferatief neoplasma.
3. Een solide orgaantransplantatie hebben ondergaan.
4. Eerdere maligniteit in de afgelopen 5 jaar.
5. Bevestig zwanger of borstvoeding.
6. Eerdere blootstelling aan tazemetostat of andere remmer(s) van EZH2.
7. Op onderzoekstherapie binnen 21 dagen op het moment van werving.
8. Ongecontroleerde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) waarvoor steroïden nodig zijn.
9. Over medicijnen waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-inductoren/remmers zijn (waaronder sint-janskruid)
10. Niet bereid om Sevilla-sinaasappelen, grapefruitsap en grapefruit uit hun dieet te weren.
11. Onderging een grote operatie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: Kleine chirurgische ingrepen (bijv. kleine biopsie van een extracraniale plaats, plaatsing van een centraal veneuze katheter, revisie van een shunt) zijn toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan inschrijving.
12. Niet in staat zijn om orale medicatie in te nemen OF malabsorptiesyndroom hebben of een andere ongecontroleerde gastro-intestinale aandoening (bijv. misselijkheid, diarree, braken) die de biologische beschikbaarheid van tazemetostat zou kunnen verminderen.
13. Significante cardiovasculaire stoornissen: voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter dan New York Heart Association (NYHA) klasse II (bijlage 3), ongecontroleerde arteriële hypertensie, onstabiele angina, myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; of cardiale ventriculaire aritmie.
14. Een actieve infectie hebben die systemische therapie vereist.
15. Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van tazemetostat.
16. Elke andere ernstige ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico dat verbonden is aan de deelname van de proefpersoon aan dit onderzoek aanzienlijk zal verhogen OF hun vermogen om een ​​onderzoeksbehandeling te krijgen of het onderzoek af te ronden, zal belemmeren.