Induksjonskjemoterapi og tazemetostat for lokalt avansert SMARCB1-manglende sinonasal karsinom

Inklusjonskriterier:

1. Menn eller kvinner er >18 år med kroppsvekt ≥40 kg på tidspunktet for å gi frivillig skriftlig informert samtykke.
2. Frivillig signere det skriftlige informerte samtykket og demonstrert vilje og evne til å overholde alle aspekter av protokollen, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF), og gjennomgå behandling og planlagte besøk og undersøkelser, inkludert oppfølging under Studieperiode,
3. Histologisk og/eller cytologisk bekreftet lokalt avansert (T3-T4bN0-N3M0) ikke-metastatisk SMARCB1 (INI-1)-defekt sinonasal karsinom
4. For forsøkspersoner som har opplevd noen klinisk signifikant toksisitet relatert til en tidligere kreftbehandling (dvs. kjemoterapi, immunterapi og/eller strålebehandling): på det tidspunktet individet gir frivillig skriftlig informert samtykke, har alle toksisiteter enten gått over til grad 1 per NCI CTCAE Versjon 5.0 ELLER er klinisk stabile og ikke lenger klinisk signifikante.
5. Har målbar sykdom som definert av RECIST 1.1.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2.
7. Må ha en forventet levealder på minst 12 uker før påmelding.

8. Tiden mellom tidligere kreftbehandling og første dose tazemetostat som følger:

   Cytotoksisk kjemoterapi - Minst 21 dager Ikke-cytotoksisk kjemoterapi (f.eks. liten molekylhemmer) - Minst 14 dager. Nitrosourea - Minst 6 uker. Monoklonalt antistoff - Minst 28 dager.

9. Tilstrekkelige hematologiske funksjoner ved baseline før oppstart av studiemedisinering som definert nedenfor:

   Jeg. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/liter uten vekstfaktorstøtte (filgrastim eller pegfilgrastim) i minst 14 dager; og ii. Blodplater ≥ 100 × 10^9/liter evaluert minst 7 dager etter blodplatetransfusjon; og iii. Hemoglobin ≥ 9,0 x 10 /liter med blodoverføring tillatt før studiestart; og etter behandlingsstart

10. Tilstrekkelig leverfunksjon som definert ved baseline før oppstart av studiemedisinering nedenfor:

    Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) (unntatt ukonjugert hyperbilirubinemi av Gilberts syndrom) Alkalisk fosfatase (ALP) (i fravær av beinsykdom), alaninaminotransferase (ALAT) og aspartataminotransferase (AST) × 3 ULN.

11. Tilstrekkelig nyrefunksjon som definert nedenfor:

    Kreatinin < 2,0 eller beregnet kreatininclearance ≥ 35 ml/minutt i henhold til Cockcroft og Gault-formelen

12. For kvinner i fertil alder, negativ serum- eller uringraviditetstest innen 14 dager før behandlingsstart. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de er amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

    i.) Kvinner < 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi). ii.) Kvinner ≥ 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menstruasjon for mer enn 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

13. For kvinnelige pasienter i fertil alder og mannlige pasienter med partnere i fertil alder, avtale (av pasient og partner) om å bruke en svært effektiv prevensjonsform som resulterer i en lav feilrate (<1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig, med start i løpet av screeningsperioden, fortsetter gjennom hele programperioden, og seks måneder for kvinnelige og minst tre måneder for mannlige pasienter etter å ha tatt den siste dosen av tazemetostat.

Ekskluderingskriterier:

1. Pre-eksisterende eller co-eksisterende epithelioid sarkom.
2. Har en tidligere historie med T-celle lymfoblastisk lymfom, T-celle akutt lymfoblastisk leukemi, myelodysplastisk syndrom, akutt myeloid leukemi eller myeloproliferativ neoplasma.
3. Har gjennomgått en solid organtransplantasjon.
4. Tidligere malignitet de siste 5 årene.
5. Bekreft at du er gravid eller ammer.
6. Tidligere eksponering for tazemetostat eller annen(e) hemmer(e) av EZH2.
7. På forsøksbehandling innen 21 dager ved rekruttering.
8. Ukontrollerte metastaser i sentralnervesystemet (CNS) som krever steroider.
9. På medisiner som er kjente potente CYP3A4-induktorer/hemmere (inkludert johannesurt)
10. Uvillig til å ekskludere Sevilla-appelsiner, grapefruktjuice og grapefrukt fra kostholdet.
11. Hadde større operasjon innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet. Merk: Mindre kirurgiske inngrep (f.eks. mindre biopsi av ekstrakranielt sted, plassering av sentralt venekateter, revisjon av shunt) er tillatt innen 1 uke før påmelding.
12. Kan ikke ta orale medisiner ELLER har malabsorpsjonssyndrom eller annen ukontrollert gastrointestinal tilstand (f.eks. kvalme, diaré, oppkast) som kan svekke biotilgjengeligheten til tazemetostat.
13. Betydelig kardiovaskulær svekkelse: historie med kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II (vedlegg 3), ukontrollert arteriell hypertensjon, ustabil angina, hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder etter den første dosen av studiemedikamentet; eller hjerteventrikulær arytmi.
14. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
15. Kjent overfølsomhet overfor enhver komponent i tazemetostat.
16. Enhver annen alvorlig sykdom som, etter etterforskerens vurdering, vil øke risikoen vesentlig forbundet med forsøkspersonens deltakelse i denne studien ELLER forstyrre deres evne til å motta studiebehandling eller fullføre studien.