Studie van eerstelijnstherapie met nivolumab en salvage nivolumab + ipilimumab bij patiënten met gevorderd niercelcarcinoom

Opnamecriteria - Deel A:

De proefpersoon moet aan alle volgende toepasselijke inclusiecriteria voldoen om aan dit onderzoek deel te nemen:

• Patiënten moeten histologisch bevestigde gevorderde RCC hebben (elke histologie). Tumoren van het verzamelkanaal en tumoren afkomstig van het nierbekken of de bovenste urinewegen worden beschouwd als van urotheliale oorsprong en zijn uitgesloten van dit protocol.
• Patiënten moeten ten minste één meetbare ziekteplaats hebben, volgens RECIST 1.1, die niet eerder is bestraald. Als de patiënt eerder is bestraald op de markerlaesie(s), moet er bewijs zijn van progressie sinds de bestraling.
• Archiefmateriaal van een gemetastaseerde laesie verkregen binnen 1 jaar voorafgaand aan onderzoeksregistratie (bij voorkeur binnen 4 weken) en tumorweefsel van nefrectomie is vereist indien beschikbaar. Naast archiefweefsel van een gemetastaseerde laesie en nefrectomie, moeten patiënten ten minste één plaats van ziekte (exclusief botmetastasen) hebben die toegankelijk is voor biopsie. Als biopsie/resectie van een nieuwe laesie of primaire tumor en langzaam invriezen van vers weefsel voor eencellig RNAseq-onderzoek (zoals gespecificeerd in de CLM) niet haalbaar is, komt de proefpersoon niet in aanmerking voor het onderzoek. Alle biopsieën moeten kernnaald of excisie zijn. Fijne naaldaspiratie is niet acceptabel. OPMERKING: Het weefsel dat is verzameld uit een chirurgische resectie of meerdere kernbiopten van een gemetastaseerde laesie of primaire tumor voor het langzaam bevriezen van vers weefsel nadat de patiënt toestemming voor het onderzoek heeft ondertekend, kan ook worden gebruikt voor het verzamelen van de FFPE-monsters.
• ECOG-prestatiestatus 0-2.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Het huidige goedgekeurde formulier voor geïnformeerde toestemming hebben ondertekend.

• Patiënten moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een adequate orgaanfunctie hebben, zoals blijkt uit screeningslaboratoriumwaarden die aan de volgende criteria moeten voldoen:

  • Hematologisch:

    • Witte bloedcellen (WBC) ≥ 2000/µL
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/μL
    • Bloedplaatjes (Plt) ≥ 100 x103/μL
    • Hemoglobine (Hgb) > 9,0 g/dL (met of zonder transfusie)

  • nier:

    • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN; als creatinine > 1,5, moet de proefpersoon CrCl aantonen zoals hieronder beschreven.
    • Berekende creatinineklaring ≥ 40 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-formule

  • Lever:

    • Bilirubine ≤ 1,5× bovengrens van normaal (ULN); Behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dL kunnen hebben
    • Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN
    • Alanine-aminotransferase (ALAT) ≤ 3 × ULN
• Patiënten mogen geen eerdere systemische therapie hebben gekregen voor gemetastaseerd RCC. Voorafgaande radiotherapie moet ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zijn voltooid. Patiënten moeten 2 weken verwijderd zijn van een eerdere grote operatie en 1 week van een biopsie voorafgaand aan de behandeling. Voorafgaande systemische adjuvante therapie (met uitzondering van PD1- of CTLA4-routeblokkers) is toegestaan ​​als de behandeling > 12 maanden eerder is voltooid.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten geschikte anticonceptiemethode(n) gebruiken. WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 5 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. OPMERKING: Anticonceptie is niet vereist voor mannelijke deelnemers.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens de screening een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) voor registratiedoeleinden. Deze zwangerschapstest dient binnen 24 uur voor aanvang van nivolumab herhaald te worden. OPMERKING: "Vrouwen in de vruchtbare leeftijd" wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) heeft ondergaan of die niet postmenopauzaal is. Menopauze wordt klinisch gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 zonder andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen jonger dan 55 jaar een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH)-gehalte van minder dan 40 mIU/ml hebben.
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
• Bereid en in staat zijn om dit protocol na te leven.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten worden uitgesloten als ze actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen hebben. Proefpersonen met hersenmetastasen komen in aanmerking als de metastasen zijn behandeld en er geen bewijs is van progressie door magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) gedurende 2 weken of langer nadat de behandeling is voltooid en binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis nivolumab. Er mag ook geen vereiste zijn voor immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison-equivalenten) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Patiënten met gecontroleerde hersenmetastasen worden volgens protocol toegelaten als ze solitaire hersenmetastasen hadden die operatief werden verwijderd zonder recidief of behandeld met SRS zonder progressie x 4 weken.
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte hebben. Proefpersonen mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger.
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
• Aangezien er potentieel is voor levertoxiciteit met nivolumab of nivolumab/ipilimumab-combinaties, moeten geneesmiddelen met aanleg voor hepatoxiciteit met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met een nivolumab-bevattend regime.
• Actieve infectie die systemische therapie vereist
• Heeft een andere medische of persoonlijke aandoening die, naar de mening van de locatie-onderzoeker, mogelijk de veiligheid of therapietrouw van de patiënt in gevaar kan brengen, of die de succesvolle afronding van de klinische proef door de patiënt kan verhinderen
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze positief worden getest op hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze in het verleden positief hebben getest op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).

• Allergieën en bijwerkingen van geneesmiddelen

  • Geschiedenis van allergie om medicijncomponenten te bestuderen
  • Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam
• Bekende bijkomende maligniteiten in de afgelopen 3 jaar (exclusief basaal- of plaveiselcelkanker, CIS of gelokaliseerde prostaatkanker die is behandeld of wordt waargenomen)

Criteria voor opname/uitsluiting - Deel B

• Moet voldoen aan de geschiktheidscriteria voor het starten van deel A, met uitzondering van toestemming om eerder nivolumab te krijgen in deel A van dit protocol
• Moet bewijs hebben van volgens RECIST 1.1 gedefinieerde ziekteprogressie of stabiele ziekte 1 jaar na aanvang van de behandeling met nivolumab
• Tumorbiopsie voorafgaand aan combinatiebehandeling is verplicht. Als een biopsie/resectie van een nieuwe laesie of primaire tumor en langzaam invriezen van vers weefsel voor een eencellige RNAseq-studie (zoals gespecificeerd in de CLM) niet haalbaar is, komt de proefpersoon niet in aanmerking voor de studie. Alle biopsieën moeten kernnaald of excisie zijn. Fijne naaldaspiratie is niet acceptabel.
• Mag geen graad ≥ 3 irAE hebben gehad bij monotherapie met nivolumab
• Mag geen onbehandelde hersenmetastasen hebben
• Mag geen grote operatie of bestraling hebben ondergaan binnen 14 dagen na aanvang van de studiebehandeling
• Mag geen actieve auto-immuunziekte hebben
• Mag geen gelijktijdige medische aandoening hebben die het gebruik van systemische corticosteroïden met prednison> 10 mg per dag vereist
• Mag geen eerdere systemische therapie hebben gehad voor stadium IV RCC (behalve voor nivolumab als onderdeel van deel A van dit protocol)
• Voorafgaande solide orgaan- of stamceltransplantatie