Langsgående antimalariakombinasjoner i Uganda

Malaria er en av de viktigste infeksjonssykdommene i verden. Nye terapier er nødvendige, og det er generelt enighet om at kombinasjonsbehandling for ukomplisert malaria gir den beste muligheten for effektiv terapi og for forebygging av utvalg av resistente parasitter. Fase I av denne studien vil være en randomisert, enkeltblindet longitudinell klinisk studie, som sammenligner effekten av forskjellige kombinasjonsregimer mot malaria for behandling av ukomplisert malaria i en gruppe ugandiske barn. Den kliniske studien vil bli knyttet til en epidemiologisk undersøkelse og molekylære analyser av parasitt- og humangenetiske polymorfismer. Målet med studien vil være å: sammenligne sikkerhet, tolerabilitet og effekt av kombinasjonsbehandlinger mot malaria ved bruk av en longitudinell design; følge plasmodiagenetiske polymorfismer som langsgående markører for antimalariamedisinresistens; og evaluere rollene til vertsgenetiske polymorfismer i antimalariamedisinresistens og forekomsten av klinisk malaria. Den kliniske studien vil rekruttere deltakere fra en definert og kartlagt kildepopulasjon i Mulago III Parish, Kawempe District i Kampala, Uganda; gjennomføre en undersøkelse av epidemiologiske faktorer på deltakere; og følge klinisk behandling og resultater over en lengre periode. Molekylære analyser av parasitt- og menneskelige genetiske polymorfismer vil evaluere virkningen av parasittmutasjoner på behandlingseffektivitet, effekten av gjentatte behandlinger på seleksjon for resistensmedierende genotyper, og virkningen av vertspolymorfismer på forekomsten av malaria og respons på terapi. Fase I vil inkludere et tilfeldig utvalg av 600 ugandiske barn i alderen 1-10 år. Deltakerne vil bli fulgt i 3 år for all rutinemessig medisinsk behandling i studieklinikken ved Mulago sykehus. Barn som presenterer for studieklinikken med en ny episode med feber vil gjennomgå standard evaluering (historie, fysisk undersøkelse og Giemsa-farget blodutstryk) for diagnostisering av malaria. Deltakerne vil bli randomisert til ett av tre kombinasjonsbehandlingsregimer ved første diagnose av ukomplisert malaria. Påfølgende episoder med ukomplisert malaria vil bli behandlet med hver deltakers tildelte behandlingsregime. Klinisk behandlingssvikt som oppstår innen 14 dager etter diagnose og alle episoder med komplisert malaria vil bli behandlet med kinin, standardbehandlingen for malaria etter behandlingssvikt i Uganda. Rutinemessige hjemmebesøk vil bli foretatt for deltakere som ikke er sett på klinikken etter en sammenhengende 30-dagers periode. Rutinemessige hjemmebesøk, foretatt hver 90. dag, vil inkludere gjennomgang av studieprotokollen med deltakerne, vurdering for eventuell ekstern medisinsk behandling, en fokusert historie og fysisk undersøkelse og rutinemessig laboratorietesting. Fase II vil være en randomisert, åpen, longitudinell klinisk studie, som sammenligner to kombinasjonsregimer mot malaria. Etter det første året med oppfølging vil det bli gjenåpnet rekruttering for barn som tilhører de samme husstandene som tidligere ble rekruttert til studien, for barn som ikke tidligere har vært påmeldt i alderen 1-10 år. På dette tidspunktet vil alle deltakere motta et insektmiddelbehandlet sengenett og fase II oppfølging vil begynne. Alle andre aspekter av fagevaluering, ledelse og oppfølging vil være de samme som i fase I, bortsett fra at forskerne vil avbryte 30 dagers fingerstikk (forsøkspersonene vil fortsatt bli besøkt hvis de ikke har blitt sett i klinikken på 30 dager, men fingerstikker for blodutstryk og filterpapir vil kun bli utført under klinikkevalueringer, når det er klinisk indisert eller hvis pasienten ikke har blitt evaluert i klinikken over en 90 dagers periode). Det primære resultatet og endepunktet (kraftberegninger er kun basert på dette endepunktet) for denne studien vil være behandlingsforekomsttetthet (behandlinger per risikoperiode) for hver behandlingsarm. Sekundære utfall inkluderer legemiddeleffektivitet og sikkerhet og tolerabilitet. Protokoll 05-0110 er en delstudie av denne protokollen.