Pilotstudier av nye terapier for å behandle resistent fokal segmentell glomerulosklerose (FSGS)

Beskrivelse av studiebesøk

Screeningbesøk: Kvalifikasjonsstudier

1. Historie og fysisk undersøkelse
2. Urinprotein og kreatinin utskillelse. Proteinuri (Up/c) vil bli uttrykt som protein:kreatinin-forholdet (mg:mg) i en enkelt prøve tidlig om morgenen.
3. Serumkreatinin og beregnet GFR. GFR vil bli beregnet ved å bruke Schwartz-formelen for pasienter under 18 år og Cockroft-Gault for de 18 år eller eldre.
4. Serum Na+, K+, HCO3-, Cl-, glukose, BUN, albumin, kolesterol, AST, ALT, alkalisk fosfatase, CBC, ANA, CH50, graviditetstest
5. HIV-, hepatitt B- og C-serologi, hvis ikke gjort i løpet av de siste 12 månedene
6. TB-hudtest, hvis ikke utført i løpet av de siste 12 månedene
7. Eksisterende nyrebiopsivev vil bli vurdert for alle forsøkspersoner som ikke har fått diagnosen FSGS bekreftet av en FSGS-CT kjernepatolog (kun ved skjermsvikt).

Grunnlinjebesøk: Uke 0 besøk

1. Serumglukose, albumin og kreatininkonsentrasjoner
2. TNF-alfa nivå
3. Baseline nivå av anti-adalimumab-antistoff (AAA) hos pasienter tildelt Humira®-behandling
4. En urin-, plasma-, serum- og DNA-prøve vil bli samlet inn for lagring i NIDDK FONT Biorepositories hos Fisher Bioservice og Rutgers Cell & DNA Repository for pasienter som samtykker til denne prosedyren. En forespørsel vil bli gjort om å lagre gjenværende nyrevev samlet for kliniske indikasjoner under FONT-studien i NIDDK Biorepository.
5. PK vurdering (se nedenfor)

Oppfølgingsvurdering: Uke 2, 4, 8 og 12 besøk

1. Intervallanamnese, fysisk undersøkelse, vurdering av uønskede hendelser
2. Utskillelse av protein i urin
3. Serumkreatinin og beregnet GFR, serum Na+, K+, HCO3, Cl-, glukose, BUN, ALT, AST ved alle besøk
4. Serumalbumin, kolesterol, ANA, CH50 ved 8-ukers besøk, CBC ved alle besøk unntatt 2-ukers besøk
5. Laveste adalimumab-nivå i serum hos pasienter som er tildelt Humira® ved alle besøk unntatt 2-ukers besøk
6. Serum AAA-nivå ved 12-ukers besøk hos pasienter tildelt Humira®-behandling
7. Graviditetstest ved 12 ukers besøk

Sluttvurdering: Uke 16 Besøk

1. Intervallanamnese, fysisk undersøkelse, vurdering av uønskede hendelser
2. Utskillelse av protein i urin
3. Serumkreatinin og beregnet GFR
4. Serum Na+, K+, HCO3, Cl-, glukose, BUN, albumin, kolesterol, AST, ALT, alkalisk fosfatase, CBC, ANA, CH50 og serum TNF-alfa nivåer
5. Serum AAA-nivå hos pasienter tildelt Humira®-behandling
6. Serum-, plasma- og urinprøver til NIDDK Biosample Repository hos Fisher Bioservice
7. Vurdering av pasienttilfredshet med behandling ved bruk av TSQM
8. Steady state PK vurdering (se nedenfor)

Følgende tabell oppsummerer laboratorievurderingen under R21-studien.

Studer medisiner:

Studiemedisin vil bli sendt i en enkelt batch tilstrekkelig til å fullføre den 4-måneders behandlingsperioden. En forsyning vil bli sendt til det deltakende stedet for hver enkelt pasient som er registrert. Fyll ut registreringsskjemaet for nettsted og oppgi en fullstendig og nøyaktig leveringsadresse for mottak av studiemedisiner i løpet av uken, mandag til fredag ​​9.00–17.00. Denne informasjonen vil bli videresendt til farmasøytiske selskaper for å muliggjøre rettidig forsendelse av stoffet til hvert nettsted.

Formulering og administrering av eksperimentelle nye terapier

Adalimumab (Humira®): TNF-α antistoff BB-IND #11714:

Denne medisinen vil bli levert av Abbott Laboratories og vil være tilgjengelig som væske. Det vil bli gitt som en subkutan injeksjon annenhver uke. Den terapeutiske dosen av adalimumab vil være 24 mg/m2 til maksimalt 40 mg/dose annenhver uke i hele behandlingsperioden.

Pasienter bør instrueres om å rotere injeksjonsstedet. For å redusere smerten forbundet med de to ukentlige adalimumab-injeksjonene, kan pasienter bruke EMLA-krem eller steroidinhalatorspray før administrasjon av medisinen. Etter at injeksjonen er fullført, kan pasienten ta Tylenol etter behov eller påføre is på stedet for symptomatisk smertelindring.

Pasienter som mottar Humira® vil bli bedt om å skrive ned datoer og klokkeslett for legemiddeladministrering og ta med administrasjonsloggen til hvert studiebesøk. I tillegg, når en pasient tildeles Humira®-armen, vil en doseplan per protokoll som viser uken og den optimale datoen for medikamentadministrasjon sendes sammen med medisinen til stedet. Dette arket kan brukes til å forenkle planlegging av besøk, og det kan deles med pasienten.

Rosiglitazon (Avandia®): PPARgamma-agonist IND69,782:

Denne medisinen vil bli levert av Glaxo Smith Kline og vil være tilgjengelig som piller. Det vil bli administrert oralt i to delte daglige doser. Den terapeutiske dosen av rosiglitazon vil være 3 mg/m2/dag administrert i to oppdelte doser til maksimalt 4 mg to ganger daglig. Doseringsplanen to ganger daglig er basert på studier som indikerer større antiproteinurisk effekt av rosiglitazon ved type 2-diabetes når det administreres på denne måten.

Farmakokinetiske (PK) studier

Sampling Scheme:

Blod- og urininnsamlingsskjemaet for PK-analysen vil bli utført over 48 timer i en GCRC når pasienten er planlagt å motta den første dosen (enkeldose PK-vurderinger) av adalimumab eller rosiglitazon og etter den 8. dosen av adalimumab (~steady state). på 105 dager) eller i løpet av den 4. måneden med rosiglitazonbehandling for multippeldose PK vurderinger.

En blodprøve, 2,5-4 ml/prøve (1-2,5 ml plasma/serum), vil bli tatt på hvert tidspunkt. For adalimumab vil totalt 6 serumprøver (4 ml hver, 24 ml blod totalt) bli tatt. For rosiglitazon vil totalt 11 plasmaprøver (2,5 ml hver, 25 ml blod totalt) bli tatt i løpet av den 48-timers farmakokinetiske studien. Den totale mengden blod som tas bør være < 3 ml/kg over denne perioden.

Urin vil bli samlet inn med følgende intervaller: 0-2, 2-12, 12-24, 24-36 og 36-48 timer. Det totale volumet av urin for hvert tidsintervall bør registreres i ml, og en alikvot bør analyseres for protein:kreatinin-forhold i det lokale laboratoriet. Målingene av urinproteinutskillelse over 48 timers perioden vil bli brukt til å korrelere PK-parametere for studiemedisinen med samtidig nivå av proteinuri.

En alikvot av urinprøven samlet i løpet av hvert tidsintervall bør lagres i prøvesettet for bestemmelse av urinutskillelse av rosiglitazon. Men fordi adalimumab ikke kan måles i urinen, vil urinutskillelse av det monoklonale antistoffet ikke bli utført, og en alikvot urin vil IKKE bli lagret i prøvesettet for måling av Humira®.

Hvis pasienter må gå hjem etter den første testdagen, vil de returnere til GCRC på dag 2 for gjentatte blodprøver og for å returnere urinsamlinger.

De nøyaktige prøvetakingstidene (timer) for de 48-timers PK-studiene for hver ny terapi, som faller sammen med midtpunktet av urinsamlingene (se nedenfor), er skissert i følgende tabell:

LEGEMIDDEL 0 0,5 1 2 4 6 8 12 18 30 42 Adalimumab X X X X X X Rosiglitazon* X X X X X X X X X X X

• Serumglukosekonsentrasjonen vil bli målt på hvert tidspunkt.

Laveste serumnivåer av adalimumab bør tas 1 uke etter den første dosen av legemidlet som en del av PK-studien, men ikke som en del av et formelt pasientbesøk. I tillegg til farmakokinetiske studier, vil bunnnivåer av adalimumab i serum også bli tatt før dosen ved 2-, 4-, 8- og 12-ukers besøk.