Studie av Nelfinavir og Temsirolimus hos pasienter med avansert kreft (I-NET)

I det siste tiåret har karakteriseringen av menneskelige svulster på molekylært nivå blitt betraktelig forbedret. Dette har ført til utviklingen av målrettede terapeutiske midler som hemmer spesifikke molekyler og veier involvert i onkogenese. En av nøkkelveiene som er dysregulert i kreft er fosfatidylinositol 3'-kinase (PI3K)/Akt/mTOR-veien. Denne veien er viktig for cellevekst og overlevelse. I de fleste krefttyper er denne veien overaktivert, noe som fører til spredning og overlevelse av ondartede celler. Hemming av denne veien har derfor et stort terapeutisk potensial.

Både temsirolimus og nelfinavir er midler med PI3K/Akt/mTOR-hemmende aktivitet. Den viktigste aktive metabolitten til temsirolimus er sirolimus som reduserer mTOR-aktiviteten. Hemming av mTOR-aktivitet resulterer i G1-fase-cellesyklusstans og påfølgende hemming av tumorvekst. En annen effekt er vekstfaktornedregulering og hemming av angiogenese. I tillegg kan mTOR-hemming utøve sin antitumoreffekt ved å indusere apoptose.

Selv om inhibitorer av mTOR demonstrerte klinisk aktivitet i tumortyper som mantelcellelymfom, endometriekarsinom og nevro-endokrine svulster, er de fleste maligniteter resistente ved aktivering av feedback PI3 kinase. Nye data tyder på at denne tumorunnslippingsmekanismen kan overvinnes ved dobbel hemming av mTOR og PI3 kinase.

Nelfinavir er en velkjent human immundefekt-proteasehemmer med PI3kinase-hemmende aktivitet, via hemming av Akt, nedstrøms PI3kinase-kaskaden. Nelfinavir er i stand til å hemme Akt ved konsentrasjoner som oppnås hos HIV-pasienter ved standard antivirale doser. Nelfinavir er derfor et gjennomførbart og generelt godt tolerert middel som kan brukes i kombinasjon med temsirolimus for å overvinne resistens mot mTOR-hemming.

Samtidig hemming av mTOR/PI3kinase-veien av temsirolimus og nelfinavir er en lovende strategi for å behandle kreft.