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Studie zu Nelfinavir und Temsirolimus bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs (I-NET)

12. Juli 2013 aktualisiert von: Heinz-Josef Klumpen, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Phase-I-Studie zu Nelfinavir in Kombination mit Temsirolimus bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, einschließlich Nierenzellkrebs der zweiten Wahl

In der vorliegenden Studie wollen die Forscher die Sicherheit, Pharmakokinetik und Aktivität der Kombination von Temsirolimus und Nelfinavir untersuchen, beides Wirkstoffe mit PI3K/Akt/mTOR-hemmender Aktivität, bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen. Temsirolimus hat durch mTOR-Hemmung eine antitumorale Aktivität nachgewiesen . Nelfinavir ist ein potenzieller Akt-Inhibitor. Die Kombination beider Wirkstoffe könnte eine Hochregulierung des P13k-Signalwegs verhindern und die Antikrebsaktivität von Temsirolimus erhöhen. Aufgrund der starken CYP3A4-Hemmung von Nelfinavir und der Abhängigkeit von Temsirolimus vom CYP3A4-Metabolismus ist eine Dosisfindungsstudie unerlässlich. Die Forscher werden auch den voraussichtlichen Wert von Biomarkern für die Aktivität und das Ergebnis der Behandlung untersuchen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Im letzten Jahrzehnt hat sich die Charakterisierung menschlicher Tumoren auf molekularer Ebene erheblich verbessert. Dies hat zur Entwicklung gezielter Therapeutika geführt, die bestimmte Moleküle und Signalwege hemmen, die an der Onkogenese beteiligt sind. Einer der Schlüsselwege, der bei Krebs fehlreguliert ist, ist der Phosphatidylinositol-3'-Kinase (PI3K)/Akt/mTOR-Weg. Dieser Weg ist wichtig für das Zellwachstum und das Überleben. Bei den meisten Krebsarten ist dieser Signalweg überaktiviert, was zur Proliferation und zum Überleben bösartiger Zellen führt. Die Hemmung dieses Signalwegs hat daher ein großes therapeutisches Potenzial.

Sowohl Temsirolimus als auch Nelfinavir sind Wirkstoffe mit PI3K/Akt/mTOR-hemmender Wirkung. Der wichtigste aktive Metabolit von Temsirolimus ist Sirolimus, der die mTOR-Aktivität verringert. Die Hemmung der mTOR-Aktivität führt zum Stillstand des G1-Phasen-Zellzyklus und anschließender Hemmung des Tumorwachstums. Ein weiterer Effekt ist die Herunterregulierung des Wachstumsfaktors und die Hemmung der Angiogenese. Darüber hinaus kann die mTOR-Hemmung ihre Antitumorwirkung entfalten, indem sie Apoptose induziert.

Obwohl Inhibitoren von mTOR klinische Aktivität bei Tumortypen wie Mantelzelllymphom, Endometriumkarzinom und neuroendokrinen Tumoren zeigten, sind die meisten bösartigen Erkrankungen durch die Feedback-PI3-Kinase-Aktivierung resistent. Aktuelle Daten legen nahe, dass dieser Tumor-Escape-Mechanismus durch doppelte Hemmung von mTOR und PI3-Kinase überwunden werden kann.

Nelfinavir ist ein bekannter humaner Immundefizienz-Proteaseinhibitor mit PI3kinase-hemmender Wirkung über die Hemmung von Akt, stromabwärts der PI3kinase-Kaskade. Nelfinavir ist in der Lage, Akt in Konzentrationen zu hemmen, die bei HIV-Patienten bei antiviralen Standarddosen erreicht werden. Nelfinavir ist daher ein praktikables und im Allgemeinen gut verträgliches Mittel, das in Kombination mit Temsirolimus eingesetzt werden kann, um den Widerstand gegen die mTOR-Hemmung zu überwinden.

Die gleichzeitige Hemmung des mTOR/PI3kinase-Signalwegs durch Temsirolimus und Nelfinavir ist eine vielversprechende Strategie zur Behandlung von Krebs.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

18

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Niederlande
      • Amsterdam, Niederlande, 1105AZ
        • Academic Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten Malignomen
  • ECOG/WHO-Leistungsstatus von 0-2
  • Alter 18 Jahre
  • Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
  • Minimal akzeptable Sicherheitslaborwerte definiert als
  • WBC 3,0 x 109 /L
  • Thrombozytenzahl 100 x 109 /L
  • Leberfunktion gemäß Serumbilirubin 1,5 x ULN, ALT oder AST 2,5 x ULN, bei Lebermetastasen 5 x ULN
  • Nierenfunktion gemäß Kreatinin < 150 μmol/L
  • Kann und willens sein, eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften abzugeben.
  • Kann orale Medikamente schlucken und behalten
  • Kann und willens, sich einer Blutentnahme zur pharmakokinetischen und pharmakogenetischen Analyse zu unterziehen
  • Fehlen jeglicher psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern könnten; Diese Bedingungen sollten vor der Registrierung für die Studie mit dem Patienten besprochen werden

Ausschlusskriterien:

  • Patienten mit bekanntem Alkoholismus, Drogenabhängigkeit und/oder psychotischen Störungen in der Vorgeschichte, die für eine angemessene Nachsorge nicht geeignet sind
  • Frauen, die schwanger sind oder stillen
  • Frauen im gebärfähigen Alter, die sich während der gesamten Studie weigern, eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden
  • Schwerwiegende begleitende systemische Störung, die die Sicherheit des Patienten gefährden würde, nach Ermessen des Prüfarztes
  • Jeder andere medizinische Zustand, der den Studienablauf beeinträchtigen und/oder die Sicherheit der Protokollbehandlung beeinträchtigen würde
  • Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren, CYP3A4-Induktoren oder CYP-Substrate

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Nelfinavir und Temsirolimus
Dosissteigerung
Arzneimittel: Nelfinavir und Temsirolimus
Nelfinavir-Tabletten mit 250 mg werden zweimal täglich in einem steigenden Dosierungsschema verabreicht, Temsirolimus i.v. wöchentlich in einem steigenden Dosisschema verabreicht
Andere Namen:
  • Nelfinavir: Viracept

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Pharmakokinetik/Pharmakodynamik
Zeitfenster: Während der ersten 5 Wochen der Behandlung
PK Nelfinavir: D1, 11, 18, 25, 32 PK Temsirolimus: D4, 11, 18, 25,32
Während der ersten 5 Wochen der Behandlung
Toxizitätsprofil
Zeitfenster: Tag 1 – Tag 90
Sammlung klinischer Daten gemäß CTC-Toxizitätskriterien
Tag 1 – Tag 90

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Objektive Reaktion auf die Behandlung
Zeitfenster: Voraussichtliche Behandlungsdauer: 2-12 Monate
Alle 9 Wochen werden Fortschrittsscans durchgeführt
Voraussichtliche Behandlungsdauer: 2-12 Monate
Beschreibung und Änderung der Biomarker-Analyse/Pharmakodynamik
Zeitfenster: Tag 1, 18, 25
Es wird eine Blutbiomarkeranalyse der PBMCs und, soweit möglich, der während der Behandlung durchgeführten Tumorbiposits durchgeführt
Tag 1, 18, 25
Pharmakogenetik
Zeitfenster: Tag 1 der Behandlung
Für die pharmakogenetische Analyse wichtiger SNPs von Arzneimitteldispositionsgenen, die an der Arzneimitteldisposition von Nelfinivar und Temsirolimus beteiligt sind, wird eine vollständige Blutprobe entnommen
Tag 1 der Behandlung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Ermittler

  • Hauptermittler: Heinz-Josef Klumpen, MD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juni 2009

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Mai 2011

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. August 2011

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

25. Februar 2010

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

2. März 2010

Zuerst gepostet (Schätzen)

3. März 2010

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

15. Juli 2013

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

12. Juli 2013

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2013

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • AMCmedonc09/039

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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