Изучение нелфинавира и темсиролимуса у пациентов с поздними стадиями рака (I-NET)

За последнее десятилетие характеристика опухолей человека на молекулярном уровне значительно улучшилась. Это привело к разработке таргетных терапевтических средств, ингибирующих специфические молекулы и пути, участвующие в онкогенезе. Одним из ключевых путей, который нарушается при раке, является путь фосфатидилинозитол-3'-киназы (PI3K)/Akt/mTOR. Этот путь важен для роста и выживания клеток. В большинстве типов рака этот путь сверхактивирован, что приводит к пролиферации и выживанию злокачественных клеток. Таким образом, ингибирование этого пути имеет большой терапевтический потенциал.

Как темсиролимус, так и нелфинавир являются препаратами с ингибирующей активностью в отношении PI3K/Akt/mTOR. Основным активным метаболитом темсиролимуса является сиролимус, который снижает активность mTOR. Ингибирование активности mTOR приводит к остановке клеточного цикла фазы G1 и последующему ингибированию роста опухоли. Другим эффектом является подавление фактора роста и ингибирование ангиогенеза. Кроме того, ингибирование mTOR может оказывать противоопухолевое действие, индуцируя апоптоз.

Хотя ингибиторы mTOR продемонстрировали клиническую активность при таких типах опухолей, как лимфома из мантийных клеток, карцинома эндометрия и нейроэндокринные опухоли, большинство злокачественных новообразований устойчивы за счет активации киназы PI3 по принципу обратной связи. Недавние данные предполагают, что этот механизм ускользания опухоли может быть преодолен двойным ингибированием киназы mTOR и PI3.

Нелфинавир является хорошо известным ингибитором протеазы иммунодефицита человека с активностью ингибирования PI3-киназы посредством ингибирования Akt ниже каскада PI3-киназы. Нелфинавир способен ингибировать Akt в концентрациях, достигаемых у пациентов с ВИЧ при стандартных противовирусных дозах. Таким образом, нелфинавир является подходящим и обычно хорошо переносимым препаратом для использования в комбинации с темсиролимусом для преодоления резистентности к ингибированию mTOR.

Одновременное ингибирование пути mTOR/PI3kinase темсиролимусом и нелфинавиром является многообещающей стратегией лечения рака.