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Étude du nelfinavir et du temsirolimus chez des patients atteints de cancers avancés (I-NET)

12 juillet 2013 mis à jour par: Heinz-Josef Klumpen, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Étude de phase I sur le nelfinavir en association avec le temsirolimus dans le traitement de patients atteints de cancers avancés, y compris le cancer des cellules rénales de deuxième ligne

Dans la présente étude, les chercheurs souhaitent explorer l'innocuité, la pharmacocinétique et l'activité de la combinaison de temsirolimus et de nelfinavir, les deux agents ayant une activité inhibitrice de PI3K/Akt/mTOR, chez les patients atteints de malignités avancées. Le temsirolimus a prouvé une activité antitumorale par inhibition de mTOR . Le nelfinavir est un inhibiteur potentiel d'Akt. La combinaison des deux agents pourrait empêcher la régulation à la hausse de la voie P13k et augmenter l'activité anticancéreuse du temsirolimus. La forte inhibition du CYP3A4 par le nelfinavir et la dépendance du temsirolimus vis-à-vis du métabolisme du CYP3 A4 rendent une étude de recherche de dose essentielle. Les enquêteurs examineront également la valeur prospective des biomarqueurs d'activité et le résultat du traitement.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Au cours de la dernière décennie, la caractérisation des tumeurs humaines au niveau moléculaire s'est considérablement améliorée. Cela a conduit au développement de thérapeutiques ciblées qui inhibent des molécules et des voies spécifiques impliquées dans l'oncogenèse. L'une des principales voies dérégulées dans le cancer est la voie phosphatidylinositol 3'-kinase (PI3K)/Akt/mTOR. Cette voie est importante pour la croissance et la survie des cellules. Dans la plupart des types de cancer, cette voie est suractivée, ce qui entraîne la prolifération et la survie des cellules malignes. L'inhibition de cette voie présente donc un grand potentiel thérapeutique.

Le temsirolimus et le nelfinavir sont tous deux des agents ayant une activité inhibitrice de PI3K/Akt/mTOR. Le principal métabolite actif du temsirolimus est le sirolimus qui diminue l'activité mTOR. L'inhibition de l'activité de mTOR entraîne l'arrêt du cycle cellulaire en phase G1 et l'inhibition subséquente de la croissance tumorale. Un autre effet est la régulation négative du facteur de croissance et l'inhibition de l'angiogenèse. De plus, l'inhibition de mTOR peut exercer son effet antitumoral en induisant l'apoptose.

Bien que les inhibiteurs de mTOR aient démontré une activité clinique dans des types de tumeurs tels que le lymphome à cellules du manteau, le carcinome de l'endomètre et les tumeurs neuro-endocrines, la plupart des tumeurs malignes sont résistantes par l'activation de la kinase PI3 par rétroaction. Des données récentes suggèrent que ce mécanisme d'échappement tumoral peut être surmonté par une double inhibition de mTOR et de PI3 kinase.

Le nelfinavir est un inhibiteur de protéase de l'immunodéficience humaine bien connu avec une activité inhibitrice de la PI3kinase, via l'inhibition de l'Akt, en aval de la cascade de la PI3kinase. Le nelfinavir est capable d'inhiber l'Akt à des concentrations qui sont atteintes chez les patients VIH à des doses antivirales standard. Le nelfinavir est donc un agent faisable et généralement bien toléré à utiliser en association avec le temsirolimus pour surmonter la résistance à l'inhibition de mTOR.

L'inhibition simultanée de la voie mTOR/PI3kinase par le temsirolimus et le nelfinavir est une stratégie prometteuse pour traiter le cancer.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

18

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Pays-Bas
      • Amsterdam, Pays-Bas, 1105AZ
        • Academic Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Patients atteints de tumeurs malignes confirmées histologiquement ou cytologiquement
  • Statut de performance ECOG / OMS de 0-2
  • Âge 18 ans
  • Espérance de vie d'au moins 3 mois
  • Valeurs de laboratoire de sécurité minimales acceptables définies comme
  • GB 3,0 x 109/L
  • Numération plaquettaire 100 x 109 /L
  • Fonction hépatique telle que définie par la bilirubine sérique 1,5 x LSN, ALT ou AST 2,5 x LSN, en cas de métastases hépatiques 5 x LSN
  • Fonction rénale telle que définie par la créatinine < 150 μmol/L
  • Capable et disposé à donner un consentement éclairé écrit conformément à l'ICH/GCP et aux réglementations nationales/locales.
  • Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux
  • Capable et disposé à subir des prélèvements sanguins pour des analyses pharmacocinétiques et pharmacogénétiques
  • Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant l'inscription à l'essai

Critère d'exclusion:

  • Patients ayant des antécédents connus d'alcoolisme, de toxicomanie et/ou de troubles psychotiques qui ne se prêtent pas à un suivi adéquat
  • Femmes enceintes ou allaitantes
  • Femmes en âge de procréer qui refusent d'utiliser une méthode contraceptive fiable tout au long de l'étude
  • Trouble systémique concomitant grave qui compromettrait la sécurité du patient, à la discrétion de l'investigateur
  • Toute autre condition médicale qui interférerait avec les procédures de l'étude et/ou diminuerait la sécurité du traitement du protocole
  • Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, d'inducteurs du CYP3A4 ou de substrats du CYP

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: nelfinavir et temsirolimus
escalade de dose
Médicament: Nelfinavir et temsirolimus
Comprimés de nelfinavir de 250 mg administrés deux fois par jour selon un schéma posologique croissant, Temsirolimus i.v. administré chaque semaine selon un schéma posologique croissant
Autres noms:
  • nelfinavir : viracept

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pharmacocinétique/pharmacodynamique
Délai: Pendant les 5 premières semaines de traitement
PK Nelfinavir : D1, 11, 18, 25, 32 PK Temsirolimus : D4, 11, 18, 25,32
Pendant les 5 premières semaines de traitement
Profil de toxicité
Délai: Jour1 -Jour90
Collecte de données cliniques selon les critères de toxicité du CTC
Jour1 -Jour90

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse objective au traitement
Délai: Durée prévue du traitement : 2 à 12 mois
Des analyses de progression une fois toutes les 9 semaines seront effectuées
Durée prévue du traitement : 2 à 12 mois
Description et modification de l'analyse des biomarqueurs/Pharmacodynamie
Délai: Jour 1, 18, 25
Une analyse des biomarqueurs sanguins sera effectuée sur les PBMC et, si possible, sur les biopsies tumorales réalisées pendant le traitement
Jour 1, 18, 25
Pharmacogénétique
Délai: 1er jour de traitement
Un échantillon de sang complet sera prélevé pour l'analyse pharmacogénétique des SNP importants des gènes de disposition des médicaments impliqués dans la disposition des médicaments de Nelfinivar et du temsirolimus
1er jour de traitement

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Heinz-Josef Klumpen, MD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juin 2009

Achèvement primaire (Réel)

1 mai 2011

Achèvement de l'étude (Réel)

1 août 2011

Dates d'inscription aux études

Première soumission

25 février 2010

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

2 mars 2010

Première publication (Estimation)

3 mars 2010

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

15 juillet 2013

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

12 juillet 2013

Dernière vérification

1 juillet 2013

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • AMCmedonc09/039

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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