Undersøgelse af Nelfinavir og Temsirolimus hos patienter med avanceret cancer (I-NET)

I det seneste årti er karakteriseringen af ​​humane tumorer på molekylært niveau forbedret betydeligt. Dette har ført til udviklingen af ​​målrettede lægemidler, der hæmmer specifikke molekyler og veje involveret i onkogenese. En af nøglevejene, der er dysreguleret i cancer, er phosphatidylinositol 3'-kinase (PI3K)/Akt/mTOR-vejen. Denne vej er vigtig for cellevækst og overlevelse. I de fleste cancertyper er denne vej overaktiveret, hvilket fører til spredning og overlevelse af maligne celler. Inhibering af denne vej er derfor af stort terapeutisk potentiale.

Både temsirolimus og nelfinavir er midler med PI3K/Akt/mTOR-hæmmende aktivitet. Den vigtigste aktive metabolit af temsirolimus er sirolimus, der nedsætter mTOR-aktiviteten. Hæmning af mTOR-aktivitet resulterer i G1-fase cellecyklusstandsning og efterfølgende hæmning af tumorvækst. En anden effekt er vækstfaktornedregulering og hæmning af angiogenese. Derudover kan mTOR-hæmning udøve sin antitumoreffekt ved at inducere apoptose.

Selvom inhibitorer af mTOR udviste klinisk aktivitet i tumortyper som mantelcellelymfom, endometriekarcinom og neuro-endokrine tumorer, er de fleste maligniteter resistente ved aktivering af feedback PI3 kinase. Fornyede data tyder på, at denne tumorudslipsmekanisme kan overvindes ved dobbelt inhibering af mTOR og PI3 kinase.

Nelfinavir er en velkendt human immundefekt-proteasehæmmer med PI3kinase-hæmmende aktivitet, via hæmning af Akt, nedstrøms PI3kinase-kaskaden. Nelfinavir er i stand til at hæmme Akt ved koncentrationer, der opnås hos HIV-patienter ved standard antivirale doser. Nelfinavir er derfor et gennemførligt og generelt veltolereret middel, der skal bruges i kombination med temsirolimus for at overvinde resistens over for mTOR-hæmning.

Samtidig hæmning af mTOR/PI3kinase-vejen af ​​temsirolimus og nelfinavir er en lovende strategi til behandling af cancer.