Anakinra for inflammatoriske pustulære hudsykdommer
En fase 2-studie av Anakinra i inflammatoriske pustulære dermatoser: Evaluering av terapeutisk effekt og validering av patogene mekanismer
Bakgrunn:
- Inflammatoriske pustulære hudsykdommer er en type autoinflammatorisk sykdom der immunsystemet angriper kroppens vev. Disse sykdommene forårsaker smertefulle og kløende hudutslett, øye- og munnirritasjon, leddsmerter og feber. Flere medisiner for behandling av disse sykdommene undertrykker immunsystemet. Imidlertid kan de forårsake alvorlige bivirkninger når de tas over lang tid.
- Interleukin 1 (IL-1) er et lite protein som kan være viktig for å forårsake betennelse ved pustulær hudsykdom. Anakinra er et medikament som virker ved å blokkere IL-1. Det har vært effektivt i behandling av noen inflammatoriske tilstander som revmatoid artritt. Anakinra er imidlertid ikke studert for bruk hos pasienter med pustulær hudsykdom. Forskere ønsker å se om anakinra vil være effektiv i behandling av pustulær hudsykdom.
Mål:
- For å se om anakinra kan brukes til å behandle inflammatorisk pustulær hudsykdom.
Kvalifisering:
- Personer over 18 år som har inflammatorisk pustulær hudsykdom.
Design:
- Deltakerne vil bli screenet med en fysisk undersøkelse og medisinsk historie. Sykdommen deres vil bli evaluert med blodprøver, urinprøver og bildeundersøkelser. Hudbiopsier kan også tas.
- Deltakerne vil ha et første besøk for å motta den første dosen av anakinra. De vil bli vist hvordan de skal gi seg selv daglige injeksjoner av anakinra.
- Deltakerne vil ta anakinra i opptil 12 uker så lenge det ikke er noen alvorlige bivirkninger. I løpet av denne tiden vil de føre en studiedagbok for å registrere alvorlighetsgraden av utslett, pustler, kløe, feber og hud- eller leddsmerter. Denne dagboken tar de med seg på studiebesøkene sine.
- Deltakerne vil ha studiebesøk i uke 4, 8 og 12. Behandlingen vil bli overvåket ved disse besøkene med blodprøver, urinprøver og fysiske undersøkelser. Avhengig av effekten av behandlingen, kan deltakerne få dosen av anakinra økt eller redusert.
- Deltakerne vil ha et siste studiebesøk 4 uker etter at de slutter å ta anakinra.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Bakgrunn:
- Inflammatoriske lidelser som viser seg med nøytrofile pustulære hudlesjoner, inkludert generalisert pustuløs psoriasis, er karakterisert ved alvorlige hudmanifestasjoner, generalisert betennelse og betydelig sykelighet.
Nyere studier på pasienter med fenotypisk lignende pustulære sykdommer har identifisert to monogene former for nøytrofil pustulær psoriasis som impliserer interleukin (IL)-1 i sykdomspatogenesen.
- Mangel på Interleukin 1 (IL-1) reseptorantagonisten (IL1RN, DIRA) er en autosomal recessiv tilstand karakterisert ved alvorlige generaliserte pustulære utbrudd i nyfødtperioden, osteopeni, lytiske beinlesjoner, leddsmerter, respiratorisk insuffisiens, trombose, forhøyet akuttfase. reaktanter og betydelig dødelighet. Pasienter med denne tilstanden har respondert raskt på IL-1-reseptorantagonist, anakinra.
- Mangel på IL-36-reseptorantagonist (IL-36RN/IL1F5, DITRA) er en autosomal recessiv tilstand med episodiske utbredte pustulære hudlesjoner, feber og systemisk betennelse definert av markert leukocytose og forhøyet c-reaktivt protein.
- Både IL1RN og IL36RN/IL1F5 er sterkt uttrykt i epidermale keratinocytter, noe som antyder en rolle for keratinocytter i initiering av medfødte immunitetsmedierte inflammatoriske hudsykdommer, og til slutt manifesterer seg i en pustulær fenotype.
- Pasienter med inflammatoriske pustulære sykdommer responderer ofte dårlig på konvensjonell behandling med metotreksat, ciklosporin og midler mot tumornekrosefaktor (TNF).
- To nyere kasusrapporter beskriver pasienter med pustuløs psoriasis som ikke reagerer på TNF-hemming, og som responderte på anti-IL-1-reseptorterapi med anakinra. Vi antar at monogene og polygene inflammatoriske pustulære hudsykdommer deler vanlige patogene mekanismer mediert av IL-1.
- Vi foreslår en fase 2-studie som vil bruke en samarbeidende benk-til-seng-tilnærming, ved å bruke målrettet anti-IL-1-terapi, nye avbildningsmodaliteter og laboratorieteknikker, inkludert immunhistokjemi, genekspresjon og cytokinstudier, og in vitro manipulasjoner av hud til dissekere og validere veier i disse komplekse sykdommene.
Mål:
-For å karakterisere den kliniske effekten, optimal dosering og sikkerhet av anakinra hos pasienter med pustulær dermatoser.
Kvalifisering:
- Alder over eller lik 18 år.
- Aktive makroskopiske ikke-smittsomme pustulære hudlesjoner som involverer mer enn eller lik 5 % av det totale kroppsoverflatearealet, eller palmoplantar involvering.
- Histopatologisk bekreftelse av epidermal nøytrofil pustulose.
- Pasienter må ha opprettholdt en stabil dose immunsuppressiv terapi, retinoider eller anti-nøytrofil terapi i 2 uker før studiestart med resulterende stabil eller forverret hudsykdom.
- Bruk av biologiske midler krever en utvaskingsperiode på minst 3 halveringstider før studiestart.
Pasienter må ha organ- og margfunksjon som definert nedenfor:
- leukocytter >3000/mcL
- absolutt nøytrofiltall >1500/mcL
- blodplater >100 000/mcL
- kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER kreatininclearance >60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
Design:
- En 16-ukers åpen fase 2-studie.
- Pasienter vil initialt få behandling med anakinra 100 mg/dag ved selvadministrert subkutan injeksjon.
- Sykdomsrespons vil bli vurdert hver 4. uke, og bestemmelse av doseøkning vil bli gjort basert på klinisk vurdering. Doseøkning kan øke opp til 200 mg/dag, og for pasienter >75 kg opp til 300 mg/dag ved slutten av uke 8.
- Hvis en respons oppnås med anakinra, kan andre immunsuppressiva administrert for behandling av pustulær hudsykdom trappes ned etter legens skjønn.
- Klinisk vurdering og laboratoriedata og subjektive data vil bli samlet inn personlig hver 4. uke for å bestemme sykdomsrespons. Telefonvurderinger vil bli utført ukentlig.
- Tjuefem evaluerbare pasienter vil bli registrert i denne studien. Periodiseringstaket for denne studien settes til 30.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
- INKLUSJONSKRITERIER
1.1 Kvinner og menn, eldre enn eller lik 18 år.
1.2 Pasienter må demonstrere aktive ikke-infeksiøse inflammatoriske pustulære hudlesjoner som ligner pustuløs psoriasis og involverer mer enn eller lik 5 % av det totale kroppsoverflatearealet, eller palmoplantar involvering. Tilstandene kan inkludere, men er ikke begrenset til, pustuløs psoriasis, Sneddon-Wilkinson sykdom, subcorneal pustulær dermatose, reaktiv artritt, palmoplantar pustulose, acrodermatitis continua av Hallopeau og palmoplantar pustuløs psoriasis.
1.3 Pasienter må ha histopatologisk bekreftelse på epidermal nøytrofil pustulær hudsykdom.
1.4 Dersom deltakerne tar immunsuppressiva, retinoider eller anti-nøytrofilbehandling, må deltakerne opprettholde stabile doser av disse medisinene i løpet av 2 uker før studiestart.
1.5 Pasienter må ha stabil topikal medisinering i 2 uker før studiestart.
1.6 Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:
leukocytter større enn eller lik 3000/mcL
absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1500/mcL
blodplater større enn eller lik 100 000/mcL
kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER kreatininclearance større enn eller lik 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
1.7 Quantiferon tuberculosis (TB) Gull må utføres for screening for mycobacterium tuberculosis-infeksjon. Imidlertid kan en tuberkulin-hudtest plasseres hvis Quantiferon TB-gulltesten er ubestemt. Pasienter må ha en negativ Quantiferon TB Gold (eller tuberkulin hudtest) eller bevis på passende behandling før studiestart.
1.8 Pasienter må kunne forstå og signere et skriftlig informert samtykkedokument og fullføre studierelaterte prosedyrer og spørreskjemaer.
UTSLUTTELSESKRITERIER
2.1 Registrering i en hvilken som helst annen undersøkelsesbehandlingsstudie eller bruk av et undersøkelsesmiddel, eller har ennå ikke fullført minst 3 halveringstider siden avsluttet en annen undersøkelsesenhet eller medikamentforsøk.
2.2 Anamnese med behandling med canakinumab innen 12 måneder før studiestart.
2.3 Historie om bruk av anakinra.
2.4 Anamnese med fototerapi innen 2 uker før studiestart.
2.5 Pasienter kan IKKE samtidig gå på biologisk behandling som etanercept, adalimumab, alefacept, infliximab, rituximab eller rilonacept. Hvis det er en historie med bruk av biologiske midler, må det være en utvaskingsperiode på minst 3 halveringstider før studiestart.
2.6 Personer som opplever en betydelig oppblussing etter seponering av en tumornekrosefaktor (TNF)-hemmer som en del av denne studien som krever akutt medisinsk behandling eller sykehusinnleggelse, eller etter hovedforskerens vurdering utgjør en overdreven risiko for pasienten for å delta i studien.
2.7 Andre definerte dermatologiske tilstander som kan inkludere pustler som en del av den kliniske presentasjonen, men som klinisk og/eller histologisk ikke ligner pustuløs psoriasis. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, akutt generalisert eksantematøs pustulose (akutt generalisert eksantematøs pustulose (AGEP), en medikamentindusert pustulær dermatose typisk forårsaket av betalaktamantibiotika, tetracykliner, orale antifungale midler og andre legemidler), bakteriell eller soppfollikulitt, kutan candidiasis, tinea pedis, tinea corporis, nøytrofil ekkrin hidradenitt eller eosinofil pustulær follikulitt (Ofuji syndrom).
2.8 Kjent diagnose av mangel på interleukin-1-reseptorantagonisten (DIRA).
2.9 Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som anakinra eller andre midler brukt i studien. Kjent overfølsomhet overfor kinesisk hamster ovarie (CHO)-celle-avledede biologiske midler eller noen komponenter av anakinra.
2.10 Behandling med en levende virusvaksine i løpet av 3 måneder før baseline-besøket. Ingen levende vaksiner vil bli tillatt i løpet av denne studien.
2.11 Pasienter med aktiv eller ubehandlet malignitet - med unntak av kutane basal- eller plateepitelkarsinomer, eller in situ cervikal karsinom - er ikke kvalifisert på grunn av de immunmodulerende effektene av anakinra. Risikoen for tilbakevendende malignitet sekundært til dette legemidlet er ukjent.
2.12 Tilstedeværelse av aktiv infeksjon. Anamnese med eksponering for TB (positivt renset proteinderivat (PPD) eller Quantiferon TB gold) som ikke har blitt behandlet med et TB-profylakseregime på minst en måned.
2.13 Røntgen av thorax som viser pleural arrdannelse og/eller forkalket granulom i samsvar med tidligere eller nåværende ubehandlet tuberkulose.
2.14 Anamnese med kronisk eller tilbakevendende infeksjon inkludert, men ikke begrenset til, humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B eller hepatitt C.
2.15 Personer med alvorlige eller ukontrollerte tilbakevendende kutane infeksjoner som anses å ha forhøyet risiko for alvorlig infeksjon ved behandling med anakinra vil bli ekskludert etter legens skjønn.
2.16 Tilstedeværelse av annen kjent signifikant autoimmun eller inflammatorisk sykdom. Eksempler inkluderer store kroniske infeksjons/inflammatoriske/immunologiske sykdommer som systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, Sjøgrens syndrom og periodiske febersyndromer.
2.17 Andre immunregulerende eller immunsviktsykdommer, som multippel sklerose.
2.18 Personer med livstruende eller invalidiserende betennelse i øyne, tarm eller ledd som krever akutt eller umiddelbar legehjelp, eller etter legens skjønn.
2.19 Emner som det er bekymring for overholdelse av protokollprosedyrene.
2.20 Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, ukontrollert eller uovervåket psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner, eller historie med kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris eller medisinsk signifikant hjertearytmi som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
2.21 Tilstedeværelse av annen alvorlig akutt eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand, eller betydelig laboratorieavvik som krever ytterligere undersøkelser som kan forårsake unødig risiko for forsøkspersonens sikkerhet, hemme protokolldeltakelse eller forstyrre tolkning av studieresultater, og etter utforskerens vurdering vil gjøre fagpåmeldingen upassende.
2.22 Effekten av anakinra på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon eller avholdenhet) før studiestart og under studiedeltakelsen. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening. Kvinner må også ha en negativ serumgraviditetstest ved baseline og før utførelse av enhver radiologisk prosedyre eller administrering av studiemedisin og under hvert National Institutes of Health (NIH) besøk. Ammende mødre vil slutte å amme før studieopptaket.
2.23 Drektige eller ammende kvinner. Kvinner i ikke-fertil alder er definert som kvinner som er postmenopausale (ingen menstruasjon på > ett år) eller som har hatt en hysterektomi og ikke vil trenge beta-humant koriongonadotropin (B-HCG) testing
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Arm A/Anakinra 100 mg/dag
En startdose av anakinra 100 mg/dag vil bli administrert daglig via selvadministrert subkutan injeksjon.
Hvis aktiv sykdom vedvarer ved denne dosen, kan anakinra-dosen økes opp til 200 mg/dag injisert subkutant daglig i uke 4 og 300 mg ved uke 8.
|
En startdose av anakinra 100 mg/dag vil bli administrert daglig via selvadministrert subkutan injeksjon.
Hvis aktiv sykdom vedvarer ved denne dosen, kan anakinra-dosen økes opp til 200 mg/dag injisert subkutant daglig i uke 4 og 300 mg/dag ved uke 8.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere behandlet med Anakinra som oppnår 50 % sykdomsforbedring innen slutten av uke 12, målt ved total involvering av kroppsoverflate (TBSAI50)
Tidsramme: 12 uker
|
Total Body Surface Area Involvement (TBSAI) er definert som mengden av den totale mengden aktiv sykdomsinvolvering hos en gitt pasient.
50 % forbedring var mengden endring som vi vurderte ved starten av studien ville kvalifisere som betydelig forbedring.
|
12 uker
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere med alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger vurdert av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.0)
Tidsramme: Inntil 16 uker for deltakere som fullførte aktiv behandling (12 uker) og 4 ukers oppfølging.
|
Her er antall deltakere med alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger vurdert av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.0).
En ikke-alvorlig uønsket hendelse er enhver uheldig medisinsk hendelse.
En alvorlig bivirkning er en bivirkning eller mistenkt bivirkning som resulterer i død, en livstruende bivirkningsopplevelse, sykehusinnleggelse, forstyrrelse av evnen til å utføre normale livsfunksjoner, medfødt anomali/fødselsskade eller viktige medisinske hendelser som setter pasienten i fare eller subjekt og kan kreve medisinsk eller kirurgisk inngrep for å forhindre et av de tidligere nevnte utfallene.
|
Inntil 16 uker for deltakere som fullførte aktiv behandling (12 uker) og 4 ukers oppfølging.
|
|
Gjennomsnittlig endring i Total Body Surface Area Index (TBSAI)
Tidsramme: Baseline og 12 uker
|
Median forskjell i det berørte området med plakk og pustulær sykdom mellom baseline og uke 12.
|
Baseline og 12 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Publikasjoner og nyttige lenker
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 130071
- 13-AR-0071
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .