En fase II-studie av Balstilimab uavhengig eller i kombinasjon med Zalifrelimab i avansert livmorhalskreft

Inklusjonskriterier:

• Frivillig godta å delta ved å gi skriftlig informert samtykke.

• Diagnose:

  1. Har et histologisk eller cytologisk bekreftet, lokalt avansert, inoperabelt og/eller metastatisk cervical plateepitelkarsinom, cervical adenosquamous cell carcinom eller cervical adenocarcinoma. Merk: En patologisk rapport bekreftet av histologi eller cytologi av primærtumoren er nødvendig for definitiv diagnose. Følgende livmorhalssvulster er ikke kvalifisert for inkludering: adenokarsinom med minimalt avvik, endocervikalt adenokarsinom av gastrisk type, klarcellet adenokarsinom i livmorhalsen, nevroendokrint karsinom i livmorhalsen og mesonefrisk adenokarsinom.

  2. Pasienter med tilbakevendende/metastatisk livmorhalskreft som har mottatt minst 1 platinabasert systemisk behandling (unntatt radiosensibiliserende kjemoterapi) (med eller uten bevacizumab), og opplevd tilbakefall eller progresjon av livmorhalskreft eller var utålelige for kjemoterapitoksisitet under eller etter den systemiske behandlingen og var ikke i stand til å motta strålebehandling eller radikal kirurgi igjen. Merk (definisjon av svikt eller intoleranse av førstelinjeplatinabasert kjemoterapi):

     1. Pasienter med tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft som har opplevd sykdomsprogresjon under platinabasert regime eller har opplevd sykdomsprogresjon etter å ha mottatt ≥4 sykluser med effektivt platinabasert regime (fullstendig respons/progressiv sykdom/stabil sykdom) eller var utålelige for toksisitet forårsaket av platina under/etter platinabasert kur og var ikke egnet for kontinuerlig platinabasert kur.

        Eller

     2. Pasienter med livmorhalskreft progredierte eller fikk tilbakefall under neoadjuvant eller adjuvant kjemoterapi med platinabasert regime (≥4 sykluser hvis det platinabaserte regimet er effektivt) eller innen 6 måneder etter avsluttet behandling, anses å ha sviktet førstelinjeplatina -basert kjemoterapi.
  3. Programmert dødsligand 1 (PD-L1) positiv (kombinert positiv score ≥1).
• Ha minst 1 målbar lesjon på bildediagnostikk basert på RECIST 1.1. Målbare lesjoner skal ikke ha blitt behandlet med lokal behandling som strålebehandling. Hvis den eneste målbare lesjonen har blitt behandlet med tidligere lokal behandling (strålebehandling, ablasjon, vaskulær intervensjon osv.), er det nødvendig å bekrefte at lesjonen har progrediert, ellers vil den bli registrert som en ikke-mållesjon.
• Ha en forventet levetid på minst 3 måneder.
• Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus på 0 eller 1.

• Ha tilfredsstillende organfunksjon som indikert av følgende laboratorieverdier:

  1. Benmarg: absolutt nøytrofiltall >1,5 × 10^9/liter (L), antall blodplater >100 × 10^9/L og hemoglobin >8 gram (g)/desiliter (80 g/desiliter) (uten blodtransfusjoner) eller blodkomponent innen 2 uker etter testen);
  2. Lever: serum totalt bilirubin (TBIL) nivå ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN), aspartat aminotransferase (AST) nivå ≤2,5 × ULN, alanin aminotransferase (ALT) nivå ≤2,5 × ULN (TBIL ≤1,5 ​​× ULN, AST) 5 × ULN, ALT ≤5 × ULN ved tilstedeværelse av levermetastaser);
  3. Serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN; eller endogen kreatininclearance ≥50 milliliter/minutt for serumkreatinin >1,5 × ULN;
  4. Kvalifisert koagulasjonsfunksjon, definert som International Normalized Ratio og protrombintid ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (IULN); og aktivert partiell tromboplastintid ≤1,5 ​​x IULN.
• Ingen historie med andre maligniteter innen 5 år før første dose, bortsett fra basalcellekarsinom i huden, overfladisk blærekreft og plateepitelkarsinom i huden.
• Pasienten må gi en tilstrekkelig mengde kvalifiserte formalinfikserte parafininnstøpte tumorvevsprøver, fortrinnsvis fra en nylig tumorfokusbiopsi, eller tumorvevsprøver samlet ved eller etter diagnosen avanserte eller metastatiske tumorer fra stedet som ikke tidligere har blitt behandlet med stråling. Hvis tumorvev ikke er tilgjengelig, er en tumorbiopsi nødvendig.
• Kvinnelige pasienter med eller uten fruktbarhet, for førstnevnte, serumgraviditetstesten bør være negativ på tidspunktet for screening (serumgraviditetstest foretrekkes innen 7 dager før første dose av undersøkelsesmedisinen, ellers er uringraviditetstest akseptabelt hvis serum graviditetstest er ikke tilgjengelig). Kvinnelige pasienter uten fruktbarhet defineres som følger (av andre grunner enn medisinering): ≥45 år og overgangsalder i mer enn 1 år; post hysterektomi, post ooforektomi eller post tubal ligering.
• Kvinner med potensiell graviditet må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (f.eks. orale prevensjonsmidler, intrauterin utstyr, abstinens eller barriereprevensjon kombinert med sæddrepende middel) gjennom hele studien og fortsette prevensjon i 12 måneder etter avsluttet behandling.
• Er villig og i stand til å etterkomme kravene i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Deltar for tiden og mottar studiebehandling eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt undersøkelsesapparat innen 4 uker etter første behandlingsdose.
• Har en utilstrekkelig utvaskingsperiode før første dose av studiemedikamentet definert som: mottatt systemisk cytotoksisk kjemoterapi eller biologisk terapi innen 3 uker før første dose; mottok strålebehandling innen 3 uker før første dose; opplevde store kirurgiske inngrep innen 4 uker før første dose.
• Har mottatt tidligere behandling med antistoff/medikamentmålrettede T-celle co-stimulerende proteiner (immune kontrollpunkter), inkludert men ikke begrenset til PD-1, PD-L1, CTLA-4, lymfocyttaktiveringsgen 3, terapeutiske vaksiner, etc. .
• Har ikke kommet seg etter toksisiteten av deres siste systemiske antineoplastiske behandling til grad 1 eller lavere som definert av National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) 5.0 før den første dosen av studien. Merk: Pasienter med sensorisk nevropati eller alopecia grad ≤2 er kvalifisert.
• Forventes å kreve enhver annen form for systemisk eller lokalisert antineoplastisk behandling under utprøving (inkludert vedlikeholdsbehandling med et annet middel, strålebehandling og/eller kirurgisk reseksjon).
• Har kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot fullstendig humane monoklonale antistoffer (NCI-CTCAE 5.0 Grad ≥3).
• Fikk hematopoietisk stimulerende faktorbehandling innen 14 dager (≤14 dager) før første dose av studiemedikamentet, slik som granulocyttkolonistimulerende faktor, erytropoietin, etc.
• Svulster i sentralnervesystemet, hjernemetastaser eller meningeale metastaser er funnet før den første dosen av studiemedikamentet. Merk: Pasienter med hjernemetastaser er kvalifisert for studien når de oppfyller følgende krav: hjernemetastaser viser seg å være stabile (pasienter er pålagt å gi siste hodeavbildning før den første dosen, med tidligere hodeavbildning med minst 4 ukers mellomrom, for etterforskeren å avgjøre om hjernemetastasene er stabile ved å sammenligne resultatene fra de to undersøkelsene); eventuelle nevrologiske symptomer som følge av hjernemetastaser eller deres behandling må ha forsvunnet eller kunne opprettholdes i minimal grad, og symptomene kan klinisk fastslås å være følgetilstander av den behandlede lesjonen; hjernemetastaser behandlet med steroider må ikke behandles med steroider i minst 4 uker før første dose.
• Behandling med systemiske kortikosteroider eller annen form for systemisk immunsuppresjon innen 7 dager (≤7 dager) før den første dosen av studiemedikamentet. Merk: Kombinasjon med kortikosteroider for behandling av immunrelaterte bivirkninger og profylaktisk bruk av antikontra-allergimedisiner er tillatt i løpet av studieperioden; Pasienter som trenger daglig kortikosteroiderstatningsterapi, f.eks. 5 til 7,5 milligram daglige doser prednison eller tilsvarende doser hydrokortison og steroidbehandling (kun topisk, intraokulær, intranasale inhalasjonsruter) kan inkluderes i denne studien. Merk: Pasienter med type 1-diabetes, vitiligo, psoriasis, hypotyreose eller hypertyreoideasykdom som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert.
• Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk terapi i løpet av de siste 2 årene eller historie med autoimmun sykdom eller syndrom som krever systemiske steroider/immunsuppressive medikamenter, f.eks. hypofysitt, kolitt, hepatitt, nefritt, etc. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, kortikosteroiderstatningsterapi for nyre- eller hypofysesvikt) regnes ikke som systemisk immunsuppressiv terapi. Merk: Pasienter med type I diabetes, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreose som ikke krever immunsuppressiv terapi er kvalifisert for studien.
• Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
• Historie med interstitiell lungesykdom eller en historie med lungebetennelse som har krevd orale eller intravenøse kortikosteroider.
• Symptomer på en aktiv infeksjon som krever intravenøs systemisk terapi.
• Positivt humant immunsviktvirus-antistoff eller positivt syfilis-spiroket-antistoff og positivt testresultat for syfilis-spiroket-antistoff (dvs. aktiv syfilisinfeksjon).
• Tilstedeværelse av aktiv hepatitt B, hepatitt C eller tuberkulose. Aktiv hepatitt B og C er definert som følger: aktiv hepatitt B, positiv for hepatitt B overflateantigen med hepatitt B virus deoksyribonukleinsyre kvantifiseringsresultat høyere enn ULN; aktiv hepatitt C, positiv for hepatitt C-antistoff med hepatitt C-virusets ribonukleinsyrekvantifiseringsresultat høyere enn ULN.
• Har klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom. Merk: Følgende tilfeller er observert innen 6 måneder før den første dosen: hjertesykdom (Klasse III/IV kongestiv hjertesvikt eller hjerteblokk som definert av New York Heart Association); dyp venetrombose eller lungeemboli; hjerteinfarkt; alvorlige eller ustabile arytmier eller angina pectoris; perkutan koronar intervensjon, akutte koronare syndromer, koronar bypass-transplantasjon; cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk anfall, cerebral emboli.
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre pasientens deltakelse under hele forsøket, eller som ikke er i pasientens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Har kjent psykisk sykdom som ville forstyrre etterlevelsen av kravene i rettssaken.
• Har en historie med rusmisbruk, alkoholisme eller annen avhengighet.
• Juridisk inhabilitet eller rettslig kapasitetsbegrensning.