Saroglitazar Magnesium 4 mg for NASH hos mennesker som lever med HIV i USA (SARONAPLUS)

Inklusjonskriterier:

1. Voksne (≥18 år) med dokumentert HIV.
2. Histologisk bekreftelse av NASH fra leverbiopsi innen 6 måneder før screening eller planlagt klinisk biopsi hos pasienter med mistenkt NASH i påvente av bekreftelse av leverbiopsikriterier inkludert en NAS ≥4 (med minst ett poeng hver for steatose, lobulær betennelse og ballongdannelse) .
3. HIV-1 RNA <50 kopier/ml i ≥6 måneder på ART (må ha screening HIV-1 RNA verdi og én klinisk behandlingsverdi innen 6 måneder før screening og opp til randomiseringen som oppfyller kriteriene).
4. Stabilt ART-regime i ≥ 3 måneder før screening og stabilt opp til randomiseringen og ingen aktive planer om å endre ART under studien.
5. Vilje til å delta i studien og gjennomgå en EOT-leverbiopsi

Ekskluderingskriterier:

1. Historie med betydelig alkoholforbruk (definert som >2 drinker/dag i gjennomsnitt for menn, >1 drinker/dag i gjennomsnitt for kvinner) i minst 3 påfølgende måneder (12 påfølgende uker) innen 5 år før screening (merknad 1: 1 drink =12 unser øl, 8-9 unser maltbrennevin, 4 unser vin eller 1 unse brennevin/sterk brennevin. Merknad 2: Bruk kjønn tildelt ved fødselen for grenser for alkoholforbruk).
2. Anamnese med annen akutt eller kronisk leversykdom, inkludert, men ikke begrenset til, autoimmun, primær biliær kolangitt, Wilsons sykdom, alfa 1 antitrypsin-mangel, hemokromatose, hepatitt B-virus (HBV) og pågående eller nylig (i løpet av de siste 3 årene) hepatitt C RNA-positivitet. (Unntak: a. Deltakere med tidligere behandlet hepatitt C-infeksjon er kvalifisert for vurdering dersom deres vedvarende virologiske respons ble oppnådd mer enn 3 år før screening. Andelen slike deltakere i denne studien vil ikke overstige 25 % av studiekohorten. b. Deltakere med tidligere akutt HBV-infeksjon som er løst, men som foreløpig ikke har hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller påvisbar HBV-deoksyribonukleinsyre (HBV-DNA) er kvalifisert.
3. Historie om levertransplantasjon.
4. Leverbiopsi eller røntgenologisk avbildning i samsvar med den kliniske tilstedeværelsen av skrumplever eller portalhypertensjon ved screening.
5. Deltakere hvis besøk 2 ALT, AST eller alkalisk fosfatase (ALP)-verdier overskrider besøk 1-verdiene med mer enn 50 %. Merk: Disse deltakerne vil bli pålagt å ha en tredje verdi målt for å vurdere en trend. Hvis den tredje verdien viser en fortsatt økning ≥10 % sammenlignet med besøk 2-verdiene, anses deltakeren som ikke kvalifisert for randomisering.
6. Pågående bruk av steatogene medisiner eller suprafysiologiske hormonbehandlinger (unntak: transkjønnede kvinner på stabil dose [i ≥3 måneder] feminiserende hormonbehandling), innen 3 måneder før screening eller historisk leverbiopsi frem til tidspunktet for randomisering eller forventet bruk av medisiner som forårsaker betydelige endringer i vekt i løpet av studieperioden; (Se vedlegg 7 for 'Liste over medisiner').
7. Ukontrollert type 2 diabetes mellitus, definert som HbA1c >9,5 % ved screening.

8. Enhver av følgende laboratorieverdier ved screening:

   1. ALT eller AST >250 U/L.
   2. Total bilirubin >1,5 mg/dL og direkte bilirubin > 0,5 mg/dL (med mindre det skyldes Gilberts sykdom eller bruk av atazanavir i henhold til vurdering fra stedsforskeren).
   3. Blodplateantall <150.000/mm3.
   4. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (e-GFR) <60 ml/min/1,73 m2 ved å bruke ligningen for kronisk nyresykdom-epidemiologisk samarbeid (CKD-EPI) (Se vedlegg 6 for 'CKD-EPI-kalkulator').
   5. Internasjonalt normalisert forhold (INR) >1,3.
   6. Albumin < 3,6 g/dL
9. Anamnese med malignitet de siste 5 årene og/eller aktiv neoplasma med unntak av overfladisk, ikke-melanom, hudkreft.
10. Deltakere med fertilitet (graviditet eller manglende evne eller villige til å bruke prevensjon under studiens varighet) eller amming.

11. Ustabil kardiovaskulær sykdom, inkludert:

    1. Ustabil angina, (dvs. nye eller forverrede symptomer på koronar hjertesykdom) og/eller akutt hjerteinfarkt innen 3 måneder før screening
    2. Akutt koronarsyndrom eller koronararterieintervensjon, innen 6 måneder før screening
    3. Hjertesvikt i New York Heart Association (NYHA) klasse (III-IV) eller forverring av kongestiv hjertesvikt i løpet av 6 måneder før screening.
    4. Anamnese med (innen 3 måneder før screening) eller nåværende ustabile hjerterytmeforstyrrelser.
    5. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk [SBP] >155 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk [DBP] >95 mm Hg) ved screening.
    6. Hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før screening.
12. Ustabil lungesykdom (basert på vurdering av stedets etterforsker) ved screening.
13. Bruk av legemidler som er kjente CYP2C8-hemmere/substrater (Se vedlegg 2 for 'Liste over kjente CYP2C8-hemmere/substrater') de siste 28 dagene før screening.
14. Anamnese med alvorlig sykdom eller andre tilstander (som dårlig kontrollert psykiatrisk sykdom, aktive gastrointestinale tilstander som kan forstyrre medikamentabsorpsjon osv.) som krever systemisk behandling/eller sykehusinnleggelse, inntil deltakeren enten fullfører terapien eller er klinisk stabil på terapi iht. vurdering fra stedsetterforskeren i minst 7 dager før screening.
15. Bruk av andre PPAR-agonister (fibrater, tiazolidindioner, telmisartan) innen 6 måneder før screening eller historisk leverbiopsi frem til tidspunktet for randomisering.
16. Bruk av ustabile doser av natrium-glukose cotransporter-2 (SGLT2)-hemmere (f. kanagliflozin, empagliflozin, dapagliflozin, etc.) eller glukagonlignende peptid (GLP)-1-agonister (f.eks. exenatid, liraglutid, lixisenatid, etc.) innen 6 måneder før screening eller historisk leverbiopsi frem til tidspunktet for randomisering.
17. Bruk av pentoksifyllin, ursodeoksykolsyre, antioksidanter som vitamin E (>200 IE/dag), glutation, orlistat, betain, inkretinmimetika eller ikke-forskrevne komplementære alternative medisiner innen 6 måneder før screening eller historisk leverbiopsi frem til tidspunktet for randomisering.
18. Kjent allergi, følsomhet eller intoleranse overfor studiemedisinen eller formuleringsingrediensene.
19. Anamnese med kjent blødningsforstyrrelse eller koagulopati.
20. Enhver tilstand som etter stedsundersøkerens mening ville kompromittere deltakerens mulighet til å delta i studien.
21. Ustabile doser av antidiabetiske midler, inkludert sulfonylurea, biguanider eller dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-hemmere i de siste 3 månedene før screening eller historisk leverbiopsi frem til tidspunktet for randomisering.
22. Ustabile doser av lipidsenkende midler som statiner (f.eks. simvastatin, pravastatin, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, rosuvastatin, etc.) i løpet av de siste 3 månedene før screening eller historisk leverbiopsi frem til tidspunktet for randomisering.
23. Deltaker med vektendring >5 % innen 6 måneder før screening eller historisk leverbiopsi frem til tidspunktet for randomisering.
24. Historie med fedmekirurgi eller som for tiden gjennomgår evaluering for fedmekirurgi.
25. Deltakelse i en annen klinisk intervensjonsstudie og/eller mottak av andre undersøkelsesmedisiner innen 3 måneder før screening eller historisk leverbiopsi.
26. Historie med COVID-19-infeksjon de siste 30 dagene før screening.

27. Graviditetsrelaterte ekskluderinger, inkludert:

    1. Gravid/ammende kvinne (inkludert positiv graviditetstest ved screening)
    2. Fertile kvinnelige deltakere og deres mannlige kolleger eller omvendt, som ikke bruker effektive prevensjonsmetoder (som en intrauterin prevensjonsanordning, andre mekaniske prevensjonsmetoder som bruk av kondom og diafragma sammen med sæddrepende middel, eller hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning) gjennom hele studien .

(Merk: Påmeldte kvinner må ellers steriliseres kirurgisk i minst 24 uker før screening; postmenopausal, definert som 52 uker uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak; eller etter seksuell avholdenhet).