Saroglitazar Magnesium 4 mg pro NASH u lidí žijících s HIV v USA (SARONAPLUS)

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělí (≥18 let) s prokázaným HIV.
2. Histologické potvrzení NASH z jaterní biopsie během 6 měsíců před screeningem nebo plánovanou klinickou biopsií u pacientů s podezřením na NASH až do potvrzení kritérií jaterní biopsie včetně NAS ≥4 (s nejméně jedním bodem pro každý z nich pro steatózu, lobulární zánět a balonování) .
3. HIV-1 RNA <50 kopií/ml po dobu ≥6 měsíců na ART (musí mít screeningovou hodnotu HIV-1 RNA a jednu hodnotu klinické péče během 6 měsíců před screeningem a až do randomizace, která splňuje kritéria).
4. Stabilní režim ART po dobu ≥ 3 měsíců před screeningem a stabilní až do randomizace a žádné aktivní plány na změnu ART během studie.
5. Ochota zúčastnit se studie a podstoupit biopsii jater EOT

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza významné konzumace alkoholu (definovaná jako >2 drinky/den v průměru u mužů, >1 drink/den v průměru u žen) po dobu alespoň 3 po sobě jdoucích měsíců (12 po sobě jdoucích týdnů) během 5 let před screeningem (Poznámka 1: 1 drink = 12 uncí piva, 8-9 uncí sladového likéru, 4 unce vína nebo 1 unce lihoviny/tvrdého likéru. Poznámka 2: Pro limity spotřeby alkoholu použijte pohlaví přidělené při narození).
2. Anamnéza jiného akutního nebo chronického onemocnění jater, včetně, ale bez omezení, autoimunitní, primární biliární cholangitidy, Wilsonovy choroby, deficitu alfa 1 antitrypsinu, hemochromatózy, viru hepatitidy B (HBV) a probíhající nebo nedávné (během posledních 3 let) hepatitidy C RNA pozitivita. (Výjimky: a. Účastníci s dříve léčenou infekcí hepatitidy C jsou způsobilí ke zvážení, pokud jejich trvalá virologická odpověď byla dosažena více než 3 roky před screeningem. Podíl takových účastníků v této studii nepřesáhne 25 % studijní kohorty. b. Účastníci s předchozí akutní infekcí HBV, která je vyřešena, ale v současné době nemají povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo detekovatelnou kyselinu deoxyribonukleovou HBV (HBV DNA), jsou způsobilí).
3. Historie transplantace jater.
4. Biopsie jater nebo radiologické zobrazení v souladu s klinickou přítomností cirhózy nebo portální hypertenze při screeningu.
5. Účastníci, jejichž hodnoty ALT, AST nebo alkalické fosfatázy (ALP) návštěvy 2 překračují hodnoty návštěvy 1 o více než 50 %. Poznámka: Tito účastníci budou muset nechat změřit třetí hodnotu, aby bylo možné posoudit trend. Pokud třetí hodnota vykazuje pokračující nárůst ≥10 % ve srovnání s hodnotami návštěvy 2, je účastník považován za nezpůsobilého pro randomizaci.
6. Trvalé užívání steatogenních léků nebo suprafyziologických hormonálních terapií (výjimka: transgender ženy na stabilní dávce [po dobu ≥ 3 měsíců] feminizační hormonální terapie), během 3 měsíců před screeningem nebo historickou jaterní biopsií až do doby randomizace nebo předpokládaného užívání léků které způsobují významné změny hmotnosti během období studie; (Seznam léků naleznete v příloze 7).
7. Nekontrolovaný diabetes mellitus 2. typu, definovaný jako HbA1c > 9,5 % při screeningu.

8. Jakákoli z následujících laboratorních hodnot při screeningu:

   1. ALT nebo AST >250 U/L.
   2. Celkový bilirubin > 1,5 mg/dl a přímý bilirubin > 0,5 mg/dl (pokud není způsobeno Gilbertovou chorobou nebo užíváním atazanaviru podle názoru zkoušejícího).
   3. Počet krevních destiček <150 000/mm3.
   4. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (e-GFR) <60 ml/min/1,73 m2 pomocí rovnice spolupráce chronického onemocnění ledvin a epidemiologie (CKD-EPI) (viz dodatek 6 pro „Kalkulátor CKD-EPI“).
   5. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >1,3.
   6. Albumin < 3,6 g/dl
9. Anamnéza malignity v posledních 5 letech a/nebo aktivní novotvar s výjimkou povrchové, nemelanomové, rakoviny kůže.
10. Účastníci s potenciálem otěhotnět (těhotenství nebo neschopnost nebo neochota používat antikoncepci po dobu trvání studie) nebo kojení.

11. Nestabilní kardiovaskulární onemocnění, včetně:

    1. Nestabilní angina pectoris (tj. nové nebo zhoršující se příznaky ischemické choroby srdeční) a/nebo akutní infarkt myokardu během 3 měsíců před screeningem
    2. Akutní koronární syndrom nebo intervence na koronární tepně během 6 měsíců před screeningem
    3. Srdeční selhání třídy (III-IV) podle New York Heart Association (NYHA) nebo zhoršení městnavého srdečního selhání během 6 měsíců před screeningem.
    4. Anamnéza (během 3 měsíců před screeningem) nebo aktuální nestabilní srdeční dysrytmie.
    5. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak [SBP] >155 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak [DBP] > 95 mm Hg) při screeningu.
    6. Cévní mozková příhoda nebo přechodná ischemická ataka během 6 měsíců před screeningem.
12. Nestabilní plicní onemocnění (na základě hodnocení zkoušejícího na místě) při screeningu.
13. Užívání léků, které jsou známé jako inhibitory/substráty CYP2C8 (viz Příloha 2 „Seznam známých inhibitorů/substrátů CYP2C8“) v posledních 28 dnech před screeningem.
14. Závažné onemocnění nebo jakékoli jiné stavy v anamnéze (jako je špatně kontrolované psychiatrické onemocnění, aktivní gastrointestinální stavy, které by mohly interferovat s vstřebáváním léku atd.), které vyžadují systémovou léčbu/nebo hospitalizaci, dokud účastník nedokončí léčbu nebo nebude klinicky stabilní podle stanovisko zkoušejícího na místě nejméně 7 dní před screeningem.
15. Použití jiných agonistů PPAR (fibráty, thiazolidindiony, telmisartan) během 6 měsíců před screeningem nebo historickou jaterní biopsií až do doby randomizace.
16. Použití nestabilních dávek inhibitorů sodno-glukózového kotransportéru-2 (SGLT2) (např. kanagliflozin, empagliflozin, dapagliflozin atd.) nebo agonisté glukagonu podobného peptidu (GLP)-1 (např. exenatid, liraglutid, lixisenatid atd.) během 6 měsíců před screeningem nebo historickou jaterní biopsií až do doby randomizace.
17. Použití pentoxifylinu, kyseliny ursodeoxycholové, antioxidantů, jako je vitamín E (>200 IU/den), glutathion, orlistat, betain, inkretinová mimetika nebo nepředepsané doplňkové alternativní léky během 6 měsíců před screeningem nebo historickou jaterní biopsií až do doby randomizace.
18. Známá alergie, citlivost nebo intolerance ke studovanému léčivu nebo složkám formulace.
19. Anamnéza jakékoli známé poruchy krvácení nebo koagulopatie.
20. Jakákoli podmínka, která by podle názoru výzkumníka místa ohrozila schopnost účastníka zúčastnit se studie.
21. Nestabilní dávky antidiabetik, včetně sulfonylmočovin, biguanidů nebo inhibitorů dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4) v posledních 3 měsících před screeningem nebo historickou jaterní biopsií až do doby randomizace.
22. Nestabilní dávky látek snižujících lipidy, jako jsou statiny (např. simvastatin, pravastatin, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, rosuvastatin atd.) v posledních 3 měsících před screeningem nebo historickou jaterní biopsií až do doby randomizace.
23. Účastník se změnou hmotnosti > 5 % během 6 měsíců před screeningem nebo historickou jaterní biopsií až do doby randomizace.
24. Bariatrická chirurgie v anamnéze nebo v současné době prochází hodnocením bariatrické chirurgie.
25. Účast v jiné intervenční klinické studii a/nebo příjem jakéhokoli jiného hodnoceného léku během 3 měsíců před screeningem nebo historickou biopsií jater.
26. Anamnéza infekce COVID-19 v posledních 30 dnech před screeningem.

27. Vyloučení související s těhotenstvím, včetně:

    1. Těhotná/kojící žena (včetně pozitivního těhotenského testu při screeningu)
    2. Účastnice plodných žen a jejich mužské protějšky nebo naopak, které v průběhu studie nepoužívají účinné antikoncepční metody (jako je nitroděložní antikoncepční tělísko, jiné mechanické antikoncepční metody, jako je použití kondomu a bránice spolu se spermicidem nebo hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci). .

(Poznámka: Zapsané ženy jinak musí být chirurgicky sterilizovány po dobu nejméně 24 týdnů před screeningem; postmenopauzální, definované jako 52 týdnů bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny; nebo po sexuální abstinenci).