Durwalumab, Tremelimumab + Radioterapia w raku ginekologicznym

Kryteria przyjęcia:

• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie raka endometrium, jajnika (w tym nabłonka jajnika, jajowodu, pierwotnego raka otrzewnej), szyjki macicy, pochwy lub sromu, który daje przerzuty lub jest nieoperacyjny i w przypadku którego nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub są już nieskuteczne .
• U uczestników musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej 1 zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania w przypadku zmian bezwęzłowych i krótsza oś w przypadku zmian w węzłach) wynosząca ≥20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub ≥ 20 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego. Patrz rozdział 11 w celu oceny mierzalnej choroby. Zobacz także 3.1.10 ponieważ wszystkie mierzalne/docelowe zmiany chorobowe nie mogą znajdować się w planowanym polu promieniowania dla rozszerzającej się kohorty.
• Pacjenci muszą mieć postępującą chorobę po wcześniejszej terapii. Konkretnie, pacjenci musieli mieć postęp w chemioterapii opartej na platynie.
• Od wcześniejszej terapii (chemioterapii lub radioterapii) musi upłynąć co najmniej 21 dni.
• Wiek 18 lat lub więcej. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania durwalumabu w skojarzeniu z tremelimumabem i radioterapią u pacjentów w wieku <18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
• Stan sprawności ECOG ≤1 (Karnofsky ≥60%, patrz Załącznik A).
• Masa ciała większa niż 30 kg.

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Hgb >=9g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
  • Płytki krwi ≥100 000/ml

  • Bilirubina całkowita <=1,5 x normalne limity instytucjonalne.

    --- To ostatnie kryterium nie ma zastosowania do pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia [głównie niezwiązana bilirubina] przy braku dowodów na hemolizę lub patologię wątroby), którzy zostaną dopuszczeni do badania po konsultacji z lekarzem.

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × instytucjonalna górna granica normy

  • Kreatynina w normalnych granicach instytucjonalnych

    --- LUB

  • Klirens kreatyniny >40 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:

  • Mężczyźni:

    • CL kreatyniny (ml/min) = Waga (kg) x (140 - Wiek)
    • 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

  • kobiety:

    • Cl kreatyniny (ml/min) = Waga (kg) x (140 - Wiek) x 0,85
    • 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną zmianę, która nie była wcześniej napromieniana (i nie znajdowała się w polu wcześniej napromieniowanym), w przypadku której potencjalnie wskazane jest paliatywne napromieniowanie jamy brzusznej i/lub miednicy i które mogłoby być bezpiecznie dostarczone z dawkami promieniowania określonymi w tym protokole. Ta zmiana nie może dotyczyć OUN (mózgu lub rdzenia kręgowego), kości ani wątroby i nie może wymagać pilnej lub nagłej radioterapii paliatywnej, biorąc pod uwagę czas napromieniania określony w niniejszym protokole. Ponadto zmiana ta musi znajdować się w jamie brzusznej lub miednicy i mierzyć co najmniej 2 cm (wymiar minimalny) i nie więcej niż 6 cm (wymiar maksymalny). Radioterapia paliatywna obejmowałaby radioterapię pola zaangażowanego do pojedynczej zmiany lub regionu, aby objąć poważną chorobę; radioterapia całego brzucha byłaby zabroniona. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej brachyterapię dopochwową, będą mogli otrzymać paliatywną radioterapię miednicy. W kohorcie ekspansji w MTD ta zmiana nie może być jedyną mierzalną zmianą (zgodnie z definicją w 3.1.3) tak, aby możliwe było określenie wskaźnika odpowiedzi poza polem radioterapii.

• Wpływ durwalumabu i tremelimumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu i ponieważ wiadomo, że promieniowanie ma działanie teratogenne, wymagane jest potwierdzenie statusu pomenopauzalnego lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji lub przeszedł sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
  • Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały wycięcie jajników wywołane promieniowaniem, a ostatnia miesiączka wystąpiła >1 rok wcześniej, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z > 1 rok przerwy od ostatniej miesiączki lub zabieg sterylizacji chirurgicznej (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
  • Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem, muszą wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej 1 wysoce skutecznej metody antykoncepcji (antykoncepcja hormonalna lub barierowa; abstynencja) przed rozpoczęciem badania i przez cały czas trwania badania uczestnictwa i przez 180 dni po ostatniej dawce terapii. W punkcie 5.5 opisano wysoce skuteczne metody antykoncepcji, definiowane jako takie, które powodują niski odsetek niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

Kryteria wyłączenia

• Wcześniejsza ekspozycja na terapię immunologiczną, w tym terapię anty-PD-1, anty-PD-L1 (w tym durwalumab) lub terapię ukierunkowaną na anty-CTLA-4 (w tym tremelimumab). Terapeutyczne szczepionki przeciwnowotworowe nie są objęte tą kategorią. Ekspozycja na inne czynniki badawcze może być dozwolona po omówieniu z kierownikiem badania.
• Chemioterapia, terapia celowana, leki biologiczne lub hormonalne w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania.
• Radioterapia w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem badania.
• Bieżące potwierdzenie wszelkich innych agentów dochodzeniowych.

• Każda nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE, w tym zaburzenia elektrolitowe, wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia.

  • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
  • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
• Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu, uciskiem rdzenia kręgowego lub rakiem opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie, objawy, które mogą wynikać z reakcji zapalnych oraz ponieważ często rozwijają się u nich postępujące dysfunkcje neurologiczne, które utrudniałyby ocenę neurologiczną. i inne zdarzenia niepożądane. Pacjenci z przerzutami do mózgu lub uciskiem rdzenia kręgowego, którzy byli wcześniej leczeni radioterapią i/lub operacją, są dopuszczani, jeśli leczenie miejscowe miało miejsce >30 dni temu, ostatni rezonans magnetyczny wykazał stabilizację lub zmniejszenie rozmiaru wszystkich zmian, a pacjent nie ma obecnie objawów neurologicznych związanych z przerzutów i leczenia oraz brak konieczności podawania kortykosteroidów w związku z wcześniejszym leczeniem.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do tremelimumabu i durwalumabu lub wcześniejsza toksyczność przypisywana durwalumabowi lub innej terapii ukierunkowanej na PD-1 lub PD-L1, która doprowadziła do odstawienia leku.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, niekontrolowane nadciśnienie, śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie płuc, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka, czynna skaza krwotoczna lub poważna przewlekła dolegliwości żołądkowo-jelitowe związane z biegunką.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ durwalumab i tremelimumab są inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym, podobnie jak radioterapia.
• Matka karmiąca, która nie chce przerwać karmienia piersią. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki durwalumabem, tremelimumabem i radioterapią, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona durwalumabem, tremelimumabem i radioterapią.
• Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub pacjentki w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia skojarzonego durwalumabem i tremelimumabem lub 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki monoterapii durwalumabem, w zależności od tego, który dłuższy okres czasu
• Pacjenci zarażeni wirusem HIV nie kwalifikują się ze względu na ryzyko związane z blokadą immunologicznego punktu kontrolnego.

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu i tremelimumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
  • Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
• Duży zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki immunoterapii. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów

• Czynne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne. Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie. Obejmuje to: choroby zapalne jelit, takie jak choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego i zapalenie uchyłków, z wyjątkiem uchyłkowatości; zespół sarkoidozy lub inne poważne przewlekłe stany żołądkowo-jelitowe związane z biegunką; toczeń rumieniowaty układowy; zespół Wegenera (ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń); myasthenia gravis; choroba Gravesa-Basedowa; reumatoidalne zapalenie stawów; zapalenie przysadki mózgowej; lub zapalenie błony naczyniowej oka. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Bielactwo lub łysienie
  • Niedoczynność tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilna po hormonalnej terapii zastępczej lub łuszczyca niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Celiakia kontrolowana samą dietą

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby (np. rak szyjki macicy in situ)
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms, obliczony na podstawie 3 kolejnych elektrokardiogramów (EKG) z zastosowaniem poprawki Fridericii na początku badania lub przed podaniem dawki. Następnie podczas wizyt wymagane jest tylko 1 EKG, chyba że zostanie wykryta nieprawidłowość iw takim przypadku konieczne będzie potwierdzenie potrójnym EKG.
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
• Znana historia wcześniejszej klinicznej diagnozy gruźlicy
• Czynna infekcja, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV [HBsAg]) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (definiowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg) kwalifikują się . Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas badania i do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymaganiami badania lub zagrażają zdolności uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę eksperymentalnego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badań.