Niwolumab Plus w standardowej dawce Bewacyzumab w porównaniu z Niwolumabem Plus w małej dawce Bewacyzumabu w GBM

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda i zezwolenie HIPAA uzyskane od podmiotu/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
• Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania, w tym oceny choroby za pomocą MRI.
• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie glejaka nadnamiotowego
• Wcześniejsze leczenie pierwszego rzutu z co najmniej radioterapią
• Udokumentowany pierwszy nawrót GBM przez biopsję diagnostyczną lub rezonans magnetyczny (MRI) ze wzmocnieniem kontrastowym wykonany w ciągu 21 dni od randomizacji zgodnie z kryteriami RANO.

• Jeśli pierwszy nawrót GBM zostanie udokumentowany za pomocą MRI, wymagana jest przerwa co najmniej 12 tygodni po zakończeniu wcześniejszej radioterapii, chyba że:

  • histopatologiczne potwierdzenie nawrotu guza lub
  • nowe ulepszenie MRI poza dziedziną leczenia radioterapią
• Odstęp > 28 dni i całkowity powrót do zdrowia (tj. bez ciągłych problemów związanych z bezpieczeństwem) po resekcji chirurgicznej przed randomizacją.
• Status sprawności Karnofsky'ego (KPS) 70 lub wyższy (Załącznik 1)
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni
• Jeśli tkanka jest dostępna, należy przesłać maksymalnie dziesięć niebarwionych szkiełek o grubości 5 mikronów lub blok tkanki. Jeśli tkanka nie jest dostępna, przed rejestracją wymagane jest uzyskanie uprawnień głównego badacza
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 1 dnia przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Kobiety nie mogą karmić piersią
• WOCBP musi stosować odpowiednie metody antykoncepcji od momentu włączenia do badania przez cały okres leczenia badanym lekiem plus 5 okresów półtrwania badanego leku plus 6 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramieniu leczenia A (niwolumab + standardowa dawka bewacyzumabu) i grupa leczenia B (niwolumab + mała dawka bewacyzumabu).
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować metodę antykoncepcji, taką jak prezerwatywa dla mężczyzn ze środkiem plemnikobójczym. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną poinstruowani, aby stosowali antykoncepcję przez cały czas leczenia badanym lekiem (lekami) plus 5 okresów półtrwania badanego leku (leków) plus 90 dni (czas obrotu plemników) przez łącznie 31 tygodni po zakończeniu leczenia.
• Kobiety, które nie są w wieku rozrodczym (tj. które są po menopauzie lub są bezpłodne chirurgicznie, jak również mężczyźni z azoospermią) nie wymagają antykoncepcji.
• Mężczyźni z azoospermią i WOCBP, którzy stale nie są aktywni heteroseksualnie, są zwolnieni z obowiązku stosowania antykoncepcji.
• Badacze powinni doradzać WOCBP i mężczyznom, którzy są aktywni seksualnie z WOCBP, na temat znaczenia zapobiegania ciąży i konsekwencji nieoczekiwanej ciąży. Badacze powinni doradzać WOCBP i mężczyznom aktywnym seksualnie z WOCBP w zakresie stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji mają wskaźnik niepowodzeń < 1% rocznie, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo.
• Jako minimum, osoby badane muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch metod antykoncepcji, z których jedna jest wysoce skuteczna, a druga wysoce skuteczna lub mniej skuteczna, jak podano poniżej:

• WYSOCE SKUTECZNE METODY ANTYKONCEPCJI

  • Hormonalne metody antykoncepcji, w tym złożone doustne pigułki antykoncepcyjne, krążki dopochwowe, wstrzyknięcia, implanty i wkładki wewnątrzmaciczne (IUD), takie jak Mirena®, stosowane przez pacjentki WOCBP lub partnera WOCBP mężczyzny.
  • Niehormonalne wkładki wewnątrzmaciczne, takie jak ParaGard
  • Podwiązanie jajowodów
  • Wazektomia.
  • Całkowita abstynencja* ---*Całkowita abstynencja jest zdefiniowana jako całkowite unikanie stosunków heteroseksualnych i jest dopuszczalną formą antykoncepcji dla wszystkich badanych leków. Osoby, które zdecydują się na całkowitą abstynencję, nie muszą stosować drugiej metody antykoncepcji, ale kobiety muszą nadal wykonywać testy ciążowe. Akceptowalne alternatywne metody wysoce skutecznej antykoncepcji muszą zostać omówione w przypadku, gdy pacjentka zdecyduje się zrezygnować z całkowitej abstynencji.

• MNIEJ SKUTECZNE METODY ANTYKONCEPCJI

  • Membrana ze środkiem plemnikobójczym
  • Kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym
  • Gąbka dopochwowa
  • Męska prezerwatywa bez środka plemnikobójczego*
  • Pigułki zawierające wyłącznie progestagen przez pacjentów WOCBP lub partnera WOCBP mężczyzny
  • Prezerwatywy dla kobiet* ---*Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie wolno używać razem

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP)

  --Kobietę w wieku rozrodczym (WOCBP) definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) i nie jest po menopauzie. Menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety w wieku powyżej 45 lat, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 40 mIU/ml, aby potwierdzić menopauzę.*

  ---* Kobiety leczone hormonalną terapią zastępczą (HTZ) prawdopodobnie mają sztucznie obniżony poziom FSH i mogą wymagać okresu wypłukiwania w celu uzyskania fizjologicznego poziomu FSH. Czas trwania okresu wypłukiwania zależy od rodzaju stosowanej HTZ. Poniższy czas trwania okresu wypłukiwania to sugerowane wytyczne, a badacze powinni kierować się własnym osądem sprawdzając poziomy FSH w surowicy. Jeśli poziom FSH w surowicy wynosi > 40 mIU/ml w dowolnym momencie okresu wypłukiwania, kobietę można uznać za pomenopauzalną:

  • Minimum 1 tydzień na produkty hormonalne dopochwowe (krążki, kremy, żele)
  • Minimum 4 tygodnie dla produktów transdermalnych
  • Minimum 8 tygodni dla produktów do jamy ustnej
• Inne produkty do podawania pozajelitowego mogą wymagać okresów wypłukiwania nawet do 6 miesięcy Każde z kryteriów z poniższej listy kontrolnej musi być spełnione, aby pacjent mógł zostać uznany za kwalifikującego się do tego badania. Skorzystaj z listy kontrolnej, aby potwierdzić uprawnienia pacjenta. Lista kontrolna musi być wypełniona dla każdego pacjenta i musi być podpisana i opatrzona datą przez lekarza prowadzącego.

• Powrót do zdrowia po toksycznych skutkach wcześniejszej terapii, z minimalnym czasem:

  • (≥) 28 dni upłynęło od podania jakiegokolwiek badanego środka
  • (≥) 28 dni upłynęło od podania jakichkolwiek wcześniejszych środków cytotoksycznych, z wyjątkiem
  • (≥)14 dni od winkrystyny, ≥ 21 dni od prokarbazyny i ≥ 42 dni od
  • nitrozomoczniki
  • (≥) 14 dni, które upłynęły od podania jakiegokolwiek środka niecytotoksycznego (np. interferonu, tamoksyfenu, talidomidu, kwasu cis-retinowego)

• Badania przesiewowe/wyjściowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria (przy użyciu CTCAE v5.0):

  • WBC ≥ 2000/ul
  • Neutrofile ≥ 1500/ul
  • Płytki krwi ≥ 100x103/ul
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl

  • Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) > 40 ml/min (stosując wzór Cockcrofta-Gaulta)

    • CrCl u kobiet = (140 - wiek w latach) x waga w kg x 0,85 /72 x kreatynina w surowicy w mg/dL
    • CrCl mężczyzny = (140 - wiek w latach) x waga w kg x 1,00/72 x kreatynina w surowicy w mg/dL
  • AspAT ≤ 3x GGN
  • ALT≤ 3x GGN
  • Test ciążowy (surowica)
  • Bilirubina ≤ 1,5x GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których
  • bilirubina całkowita < 3,0 mg/dl)

Kryteria wyłączenia:

• Więcej niż dwa nawroty GBM
• Obecność przerzutów pozaczaszkowych, istotna choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub guzy zlokalizowane głównie w pniu mózgu lub rdzeniu kręgowym.
• Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które w opinii badacza może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność uczestnika do otrzymywania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać interpretację wyników badania.
• Osoby z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci z bielactwem, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą przewlekłego i ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać. Pacjenci mają jakikolwiek inny stan wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami lub innymi środkami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawce równoważnej >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• Wcześniejsza radioterapia z czymkolwiek innym niż standardowa radioterapia (tj. promieniowanie ogniskowe) stosowana jako terapia pierwszego rzutu.
• Wcześniejsze leczenie karmustyną waflową, z wyjątkiem leczenia pierwszego rzutu i co najmniej 6 miesięcy przed randomizacją
• Wcześniejsze leczenie bewacyzumabem lub innym VEGF lub antyangiogennym
• Wcześniejsze leczenie terapią celowaną PD-1, PD-L1 lub CTLA-4
• Stwierdzenie krwotoku do OUN > 1. stopnia w wyjściowym badaniu MRI
• Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie (definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg) w ciągu 7 dni od pierwszego leczenia w ramach badania
• Przełom nadciśnieniowy w wywiadzie, encefalopatia nadciśnieniowa, zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS);
• Wcześniejsza historia zapalenia uchyłków przewodu pokarmowego, perforacji lub ropnia;
• Klinicznie istotna (tj. aktywna) choroba sercowo-naczyniowa, na przykład incydenty naczyniowo-mózgowe ≤ 6 miesięcy przed włączeniem do badania, zawał mięśnia sercowego ≤ 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association (NYHA) ( CHF) lub poważne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane lekami lub potencjalnie zakłócające leczenie zgodne z protokołem;
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnicza) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. jakakolwiek wcześniejsza żylna choroba zakrzepowo-zatorowa ≥ stopnia 3 wg NCI CTCAE w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania;
• Krwotok płucny/krwioplucie w wywiadzie ≥ 2. stopnia (zdefiniowane jako ≥ 2,5 ml jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca przed randomizacją;
• Historia lub dowód wrodzonej skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii z ryzykiem krwawienia (tj. przy braku terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego);
• Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni od włączenia do badania) stosowanie antykoagulantów, które w opinii badacza naraziłoby pacjenta na znaczne ryzyko krwawienia. Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie antykoagulantów;
• Procedura chirurgiczna (w tym otwarta biopsja, resekcja chirurgiczna, rewizja rany lub jakakolwiek inna poważna operacja obejmująca wejście do jamy ciała) lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed pierwszym badanym leczeniem lub przewidywanie konieczności poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania;
• Drobny zabieg chirurgiczny (np. biopsja stereotaktyczna w ciągu 7 dni od pierwszego leczenia w ramach badania; umieszczenie urządzenia dostępu naczyniowego w ciągu 2 dni od pierwszego leczenia w ramach badania);
• Historia ropnia wewnątrzczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją;
• Historia czynnego krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją;
• Poważna, niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości;
• Osoby, które nie mogą (ze względu na istniejący stan zdrowia, np. rozrusznik serca lub ICD) lub nie chcą poddać się rezonansowi magnetycznemu głowy ze wzmocnieniem kontrastowym
• Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub wykrywalnego kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (RNA HCV) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS)
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Pacjenci, którzy wymagają dekadronu > 4 mg/dobę lub ekwiwalentu steroidów