PBMC i PBSC zmodyfikowane genetycznie TCR po schemacie kondycjonowania melfalanem w leczeniu uczestników z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim (NYSCT MM)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci ze szpiczakiem mnogim z nawrotem, nawrotem i opornym lub opornym na leczenie, którzy otrzymali wcześniej > 3 linie leczenia, w tym inhibitor proteasomu, środek immunomodulujący i przeciwciało monoklonalne anty-CD28
• NY-ESO-1 dodatni w badaniu immunohistochemicznym (IHC) z wykorzystaniem dostępnych na rynku przeciwciał NY-ESO-1
• HLA-A*0201 (HLA-A2.1) pozytywność przez podtypowanie molekularne

• Mierzalna choroba zdefiniowana przez co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

  • Białko monoklonalne w surowicy (elektroforeza białek w surowicy [SPEP]) > 1 gm/dL
  • Wolny łańcuch lekki w surowicy (sFLC): zajęty wolny łańcuch lekki (FLC) >= 10 mg/dL ORAZ nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich kappa do lambda w surowicy
  • >= 200 mg białka monoklonalnego w moczu podczas 24-godzinnej elektroforezy (elektroforeza białek w moczu [UPEP])

• Odpowiednie funkcje szpiku kostnego i głównych narządów do przeszczepu PBSC określone w ciągu 30-60 dni przed włączeniem przy użyciu standardowych kryteriów fazy 1 dotyczących funkcji narządów określonych jako:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9 komórek/L
  • Płytki >= 75 x 10^9/L
  • Hemoglobina >= 8 g/dl
  • Aminotransferazy asparaginianowe i alaninowe (AspAT, AlAT) =< 2,5 x górna granica normy (GGN) (=< 5 x GGN, jeśli występują udokumentowane przerzuty do wątroby)
  • Bilirubina całkowita =< 2 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta)
  • Kreatynina < 2 mg/dl (lub współczynnik przesączania kłębuszkowego > 60)
  • Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Musi być chętny i zdolny do zaakceptowania co najmniej trzech procedur leukaferezy
• Musi być chętny i zdolny do poddania się trzem badawczym skanom PET
• Musi być chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Niezdolność do oczyszczenia >= 2,5 x 10^6 komórek wzbogaconych w CD34/kg masy ciała pacjenta z połączonych produktów leukaferezy mobilizowanej czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF)
• Poprzedni przeszczep allogeniczny
• wcześniej znana nadwrażliwość na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu; znana nadwrażliwość na melfalan
• Otrzymał leczenie ogólnoustrojowe szpiczaka mnogiego, w tym immunoterapię, w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem procedur badawczych
• Potencjalne zapotrzebowanie na ogólnoustrojowe kortykosteroidy lub jednoczesne leki immunosupresyjne na podstawie wcześniejszego wywiadu lub otrzymywanych ogólnoustrojowych steroidów w ciągu ostatnich 2 tygodni przed włączeniem (dozwolone są wziewne lub miejscowe steroidy w standardowych dawkach)
• seropozytywność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) lub inny wrodzony lub nabyty stan niedoboru odporności, który zwiększa ryzyko zakażeń oportunistycznych i innych powikłań podczas limfodeplecji wywołanej chemioterapią; w przypadku pozytywnego wyniku testu na obecność choroby zakaźnej, który nie był wcześniej znany, pacjent zostanie skierowany do lekarza pierwszego kontaktu i/lub specjalisty chorób zakaźnych
• Seropozytywność wirusa zapalenia wątroby typu B lub C z dowodami trwającego uszkodzenia wątroby, co zwiększa prawdopodobieństwo toksycznego działania na wątrobę w wyniku schematu chemioterapii kondycjonującej i leczenia wspomagającego; w przypadku pozytywnego wyniku testu na obecność choroby zakaźnej, który nie był wcześniej znany, pacjent zostanie skierowany do lekarza pierwszego kontaktu i/lub specjalisty chorób zakaźnych
• Demencja lub znacząco zmieniony stan psychiczny, który uniemożliwiłby zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody i przestrzeganie wymagań niniejszego protokołu
• Znane klinicznie czynne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN); wcześniejsze dowody na zajęcie OUN z powodzeniem leczone chirurgicznie lub radioterapią nie będą wykluczone z udziału, o ile zostaną uznane za kontrolowane w momencie włączenia do badania i nie ma neurologicznych oznak potencjalnego zajęcia OUN
• Ciąża lub karmienie piersią; pacjentki muszą być sterylne chirurgicznie lub być po menopauzie od dwóch lat lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu; wszystkie pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (surowica/mocz) w ciągu 14 dni od rozpoczęcia chemioterapii kondycjonującej; definicja skutecznej antykoncepcji będzie oparta na ocenie badaczy

• Ponieważ IL-2 jest podawana po wlewie komórkowym:

  • Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli w wywiadzie wystąpiły u nich klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie elektrokardiogramu (EKG), objawy niedokrwienia mięśnia sercowego z objawami niedokrwienia w teście wysiłkowym serca (tal wysiłkowy, wielobramkowa akwizycja wysiłkowa [MUGA], echokardiogram z dobutaminą lub inny test wysiłkowy)
  • Podobnie pacjenci z wyjściową frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 45 procent (%) zostaną wykluczeni
  • Pacjenci z wynikami EKG jakiegokolwiek opóźnienia przewodzenia (odstęp PR > 200 ms, skorygowany odstęp QT [QTC] > 480 ms), bradykardią zatokową (tętno spoczynkowe < 50 uderzeń na minutę), tachykardią zatokową (częstość akcji serca > 120 uderzeń na minutę) będą zostać oceniony przez kardiologa przed rozpoczęciem badania; pacjenci z jakimikolwiek zaburzeniami rytmu, w tym migotaniem/trzepotaniem przedsionków, nadmierną ektopią (definiowaną jako > 20 przedwczesnych skurczów komorowych [PVC] na minutę), częstoskurczem komorowym lub blokiem przedsionków 3. stopnia zostaną wykluczeni z badania, o ile nie zostaną dopuszczeni przez kardiologa
  • Pacjenci z nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych płuc, potwierdzonymi przez natężoną objętość wydechową w 1 (FEV1) / natężoną pojemność życiową (FVC) < 70% wartości należnej dla normalności, zostaną wykluczeni
• Czynna lub niedawno przebyta infekcja wirusem opryszczki pospolitej (HSV) lub wirusem cytomegalii (CMV) na podstawie objawów z dodatnim posiewem wymazu i/lub dodatnim wynikiem badania przesiewowego immunoglobuliny M (IgM), co komplikuje okres po kondycjonowaniu