Długoterminowa obserwacja dzieci włączonych do badania REDvent

Tło i znaczenie: Dzięki postępowi w intensywnej opiece śmiertelność z powodu PARDS spadła z 50% do mniej niż 20%. Strategie terapeutyczne dla PARDS miały na celu poprawę przeżycia, ale często ignorowały zachorowalność, pomimo obszernych dowodów, że prawie 50% dorosłych, którzy przeżyli ARDS, pozostaje z istotnymi nieprawidłowościami w zakresie funkcji płucnych, fizycznych, neurokognitywnych i HRQL, które mogą utrzymywać się przez lata. Ostatnie dane wskazują, że około 20% dzieci z niewydolnością oddechową ma niską HRQL 6 miesięcy po wypisie z OIOM, a 30% ma pozytywny wynik badania przesiewowego w kierunku stresu pourazowego (PTS). Nie ma praktycznie żadnych danych dotyczących deficytów płucnych i neurokognitywnych u osób, które przeżyły PARDS. Co ważniejsze, nie ma danych identyfikujących potencjalnie modyfikowalne czynniki podczas opieki na OIT, które są związane z długotrwałymi upośledzeniami.

Coraz częściej uznaje się, że zarządzanie respiratorem ARDS jest związane z VIDD i VILI, które wydłużają długość MV i nieudaną ekstubację. REDvent obecnie testuje, czy strategia MV, która wykorzystuje manometrię przełyku do docelowych fizjologicznych poziomów wysiłku pacjenta, może zapobiec VIDD i skrócić długość MV. Ponadto strategia REDvent skutkuje bardziej ochronnym zarządzaniem dodatnim ciśnieniem końcowo-wydechowym (PEEP), szczytowym ciśnieniem wdechowym (PIP) i ciśnieniem delta (DP), co może zapobiegać VILI. Chociaż badanie REDvent zostało zaprojektowane z myślą o wynikach związanych z oddziałami intensywnej terapii, istnieje duże prawdopodobieństwo biologiczne, że strategia REDvent może poprawić długoterminowe wyniki. Badacze proponują seryjne obserwacje pacjentów włączonych do badania REDvent (pacjenci interwencyjni i kontrolni), które wykorzystają infrastrukturę i dane z już rejestrującego się badania klinicznego, aby wypełnić kluczowe luki w wiedzy dotyczące tego, jak osoby, które przeżyły PARDS, wracają do zdrowia po krytycznej chorobie. Główną hipotezą jest to, że zapobieganie VIDD, VILI i skracanie czasu MV będzie miało wymierny wpływ na długoterminowe funkcjonowanie poprzez łagodzenie nieprawidłowości w czynności płuc (PFT), funkcjach neuropoznawczych i zdrowiu emocjonalnym, stanie funkcjonalnym i HRQL po wypisaniu z OIT u dzieci z PARDS .

Cele studiów:

Cel szczegółowy (SA1): Określenie częstotliwości, ciężkości i trajektorii ustępowania nieprawidłowości PFT wśród osób, które przeżyły PARDS w ciągu 6 miesięcy od wypisu z OIOM, zidentyfikowanie czynników ryzyka ich rozwoju i ustalenie, czy REDvent im zapobiega.

Cel szczegółowy (SA2): Określenie częstości i stopnia upośledzenia funkcji neurokognitywnych i zdrowia emocjonalnego wśród osób, które przeżyły PARDS w pierwszym roku po wypisie z OIOM, zidentyfikowanie czynników ryzyka ich rozwoju i określenie, czy można je poprawić dzięki REDvent.

Cel szczegółowy (SA3): Określenie częstotliwości, nasilenia i trajektorii powrotu do stanu oddechowego i funkcjonalnego oraz HRQL wśród osób, które przeżyły PARDS w ciągu 12 miesięcy po wypisie z OIT, zidentyfikować czynniki ryzyka ich rozwoju i określić, czy można je poprawić dzięki REDvent .

Projekt badania: Jest to prospektywne obserwacyjne badanie kontrolne dzieci włączonych do jednoośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania (REDvent; RO1 HL134666, PI: Khemani).

Pomiary i wyniki badań: Oceny będą przeprowadzane seryjnie od rejestracji do 1 roku po wypisaniu z OIT. Dane zebrane z badania REDvent nadrzędnego podczas pierwotnego kursu wentylacji mechanicznej zostaną również wykorzystane do analizy, aby zrozumieć, czy specyficzne terapie OIOM, strategie postępowania lub ciężkość choroby są związane z długoterminowymi wynikami.

Oczekiwana wielkość próby: REDvent planuje zapisać 300 dzieci w wieku powyżej 4,5 roku. Oczekuje się, że 240 dzieci przeżyje do wypisu ze szpitala, oczekuje się, że 200 (83%) zgodzi się na obserwację, a biorąc pod uwagę 25% rezygnacji, 150 osiągnie główne punkty końcowe obserwacji.

A1.H1. Co najmniej 30% osób, które przeżyły PARDS, będzie miało niejednorodność wentylacji (VI, główny punkt końcowy mierzony za pomocą wskaźnika klirensu płuc (LCI)), która będzie się utrzymywać przez 6 miesięcy po wypisie.

Analiza: LCI większy niż 7,5 zostanie uznany za nieprawidłowy do analizy i przewiduje się, że wystąpi u co najmniej 30% pacjentów. Daje to 95% przedział ufności od 23 do 38% przy założeniu pełnej obserwacji 150 pacjentów. Podobna analiza jest planowana dla wyników drugorzędnych. Analizy będą stratyfikowane według wyjściowego stanu płuc lub historii wcześniejszej choroby płuc.

A1.H2. Postępowanie na OIOM w zakresie PEEP i przezpłucnego ciśnienia napędowego będzie niezależnie związane z VI po uwzględnieniu podstawowych chorób współistniejących i nasilenia PARDS.

Analiza: Głównym wynikiem dla tego celu cząstkowego jest nieprawidłowy LCI 6 (VI) miesięcy po wypisie, jak powyżej. Analiza porówna medianę, średnią i skrajne (minimalne lub maksymalne) ciśnienie przezpłucne przy PEEP, plateau i ciśnienie napędzające podczas ostrej fazy wentylacji (przed pierwszym SBT) z podziałem na normalne lub nieprawidłowe LCI. Długość ekspozycji na te ustawienia będzie modelowana poprzez włączenie interakcji między ciśnieniem przezpłucnym a długością wentylacji. Wszystkie analizy będą korygowane za pomocą modeli wielowymiarowych, kontrolujących ciężkość PARDS, choroby współistniejące oraz inne postępowanie z respiratorem i terapią pomocniczą.

A1.H3. REDvent będzie niezależnie związany z niższym VI i mniejszą liczbą nieprawidłowości w czynności płuc i sile mięśni oddechowych.

Analiza: Badacze najpierw przeanalizują różnice w medianie LCI między pacjentami korzystającymi z REDvent i kontrolnymi, używając testu U lub t Manna-Whitneya. Na podstawie wstępnych danych badacze przewidują, że moc >0,8 pozwoli wykryć >10% poprawę LCI przy oczekiwanej liczbie pacjentów (150 pacjentów). Następnie skonstruują wielowymiarowy model regresji liniowej na LCI 6 miesięcy po wypisie z OIOM, aby sprawdzić, czy zarządzanie REDvent pozostaje niezależnie związane z mniejszą VI po dostosowaniu do krótkoterminowych zmiennych wyniku OIOM. Ponadto ramię fazy ostrej standardowej opieki (brak ekspozycji na REDvent) zostanie uznane za niezależny czynnik ryzyka nieprawidłowego VI w wieloczynnikowym modelu regresji logistycznej opisanym w A1.H2.

A2.H1. Co najmniej 30% osób, które wcześniej przeżyły PARDS bez upośledzenia, będzie miało upośledzenie funkcji neurokognitywnych 3 miesiące po wypisaniu z OIOM, a 20% będzie utrzymywać się z deficytami po 1 roku.

Analiza: Podobnie jak w przypadku poprzedniego celu, główne wyniki są wyrażone jako zmienne binarne dla ułatwienia interpretacji. Badacze przewidują, że 100 wcześniej sprawnych dzieci zrealizuje ten cel. Głównym rezultatem jest funkcja neurokognitywna przy użyciu Batelle-2 lub WISC-5. Szacują, że około 40% dzieci będzie miało upośledzone funkcje neurokognitywne po 3 miesiącach obserwacji, co daje 95% przedział ufności od 30% do 50%. Analiza opisowa zostanie dostarczona według określonej domeny zarówno jako dane ciągłe, jak i skategoryzowane jak powyżej. Oceny zdrowia emocjonalnego i analiza PTS będą naśladować to, co przedstawiono powyżej dla podzbioru z dostępnymi danymi.

A2.H2. Czas trwania delirium podczas pobytu na OIT będzie niezależnie związany z zaburzeniami funkcji neurokognitywnych.

Analiza: Główne wyniki będą kategoryczne, oceniane 3 miesiące po wypisie. Podstawową zmienną predykcyjną są dni z delirium (określone na podstawie wyniku CAPD > 9) modelowane jako zmienna porządkowa. Rozważone zostaną dodatkowe zmienne zakłócające, w tym długość MV, ciężkość choroby, dawki uspokajające, z wyborem opisanym w poprzednich celach. Analiza wtórna wygeneruje model regresji liniowej na ciągłym wyniku znormalizowanego wyniku neurokognitywnego z Batelle-2 lub WISC-5 i uwzględni termin interakcji oparty na narzędziu użytym do pomiaru.

A2.H3. Brak ekspozycji na REDvent będzie niezależnie związany z zaburzeniami funkcji neurokognitywnych.

Analiza: Badacze bezpośrednio zbadają znormalizowany wynik neurokognitywny między grupami REDvent i kontrolnymi za pomocą testu t lub testu MWU. Odsetek dzieci z nieprawidłowymi wartościami w wieku 3 miesięcy zostanie porównany między grupami za pomocą testu Chi-Square. W wielowymiarowym modelowaniu regresji liniowej zbadają niezależną zależność między ramieniem interwencji REDvent a znormalizowanym wynikiem neurokognitywnym, stosując podobne metody, jak opisano powyżej. Ponadto ramię fazy ostrej zwykłej opieki (brak ekspozycji na REDvent) zostanie uznane za niezależny czynnik ryzyka w wielowymiarowych modelach regresji logistycznej opisanych w A2.H2.

A3.H1. Co najmniej 25% osób, które przeżyły PARDS, będzie miało nowe wymagania w zakresie oddychania, a u 40% nastąpi pogorszenie ogólnego stanu czynnościowego lub znaczny spadek HRQL w porównaniu z wartością wyjściową po 3 miesiącach od wypisu z OIOM, a co najmniej 20% dzieci będzie utrzymywać się z deficyt w jednej z tych domen po 12 miesiącach.

Analiza: Podobnie jak w przypadku poprzednich celów, główne wyniki są wyrażone jako zmienne binarne dla ułatwienia interpretacji. Jednak dodatkowa analiza uwzględni wszystkie wyniki jako zmienne ciągłe. Główne wyniki w ramach tego celu uwzględniają 3 domeny: 1) Spadek stanu funkcjonalnego: FSS 2 lub więcej punktów powyżej (gorszy niż) poziom wyjściowy 2) Spadek HRQL: PEDsQL 5 punktów lub więcej poniżej (gorszy niż) poziom wyjściowy 3) Nowe zapotrzebowanie oddechowe (tlen , dodatnie ciśnienie, leki oddechowe i terapie oddechowe). Na podstawie badań przedstawionych powyżej szacują, że 40% dzieci będzie miało upośledzoną HRQL lub stan funkcjonalny po 3 miesiącach obserwacji, z 95% przedziałem ufności w zakresie od 32% do 48%, a u 25% dzieci wystąpią nowe wymagania oddechowe , z 95% CI w zakresie od 18,5 do 32,4%. Ta sama analiza zostanie powtórzona po 12 miesiącach obserwacji.

A3.H2. Skumulowana ekspozycja na blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, kortykosteroidy, długość MV i delirium będzie niezależnie związana ze spadkiem 1) stanu funkcjonalnego 2) HRQL i 3) nowego zapotrzebowania na układ oddechowy 3 miesiące po wypisaniu z OIT po uwzględnieniu ciężkości PARDS, chorób współistniejących i inne zmienne zakłócające.

Analiza: Główne wyniki będą kategoryczne, jak opisano w powyższej sekcji (A3.H1), oceniane 3 miesiące po wypisie. Główne zmienne predykcyjne obejmują: dni blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, dni przyjmowania kortykosteroidów, dni z delirium (CAP-D > 9120-124) oraz dni z MV, modelowane jako zmienne porządkowe. Dodatkowe zmienne zakłócające zostaną uwzględnione wraz z selekcją, jak opisano w poprzednich celach. Warunki interakcji multiplikatywnej będą brane pod uwagę przy włączaniu (tj. kortykosteroidy*blokada przewodnictwa nerwowo-mięśniowego).

A3.H3. REDvent będzie niezależnie związany z poprawą powrotu do wyjściowego stanu oddechowego, stanu funkcjonalnego i powrotu do zdrowia HRQL 3 miesiące po wypisaniu z OIOM.

Analiza: Badacze bezpośrednio zbadają zmianę PEDsQL od wartości początkowej i zmianę FSS od wartości wyjściowej po 3 miesiącach obserwacji w REDvent i u pacjentów kontrolnych, stosując testy U Manna Whitneya. Odsetek dzieci, które osiągnęły podstawowe wymagania płucne w wieku 3 miesięcy, zostanie porównany między wcześniej określonymi grupami za pomocą testu Chi-Square. W modelowaniu wielowymiarowej regresji liniowej badacze zbadają niezależną zależność między ramionami interwencji REDvent a zmianami w wynikach FSS i HRQL przy użyciu metod wyszczególnionych w poprzednich celach. Ponadto ramię fazy ostrej zwykłej opieki (brak ekspozycji na REDvent) zostanie uznane za niezależny czynnik ryzyka w wielowymiarowych modelach regresji logistycznej opisanych w A3.H2 w odniesieniu do kategorycznych wyników opisanych powyżej.