Większa dawka Rituxanu w porównaniu ze standardowymi dawkami Rituxanu z cyklofosfamidem, winkrystyną i prednizonem u pacjentów z przewlekłą ITP

Uzasadnienie stosowania chemioterapii w skojarzeniu z rytuksymabem:

Ponieważ rytuksymab jest terapią anty-B, w celu poprawy odsetka trwałych odpowiedzi powyżej 32% (18 z 57) obserwowanych w przypadku samego rytuksymabu, właściwe wydaje się połączenie go z terapią, która byłaby również ukierunkowana na limfocyty T i/lub lub makrofagi. Dlatego naszym planem jest połączenie rytuksymabu ze standardowym schematem chemioterapii (CHOP), jak wcześniej pomyślnie testowano u pacjentów z chłoniakami grudkowymi lub rozlanymi z dużych komórek B 13-15. Schemat chemioterapii „CHOP” to kombinacja cyklofosfamidu, doksorubicyny, winkrystyny ​​i prednizonu (lub prednizolonu), który od ponad 20 lat jest uważany za „złoty standard” w leczeniu chłoniaków.

Ta kombinacja leków została zastosowana u pacjenta Hodgkina z oporną na leczenie pierwotną małopłytkowością immunologiczną i stała się szablonem do opracowania zastosowania cyklofosfamidu, winkrystyny ​​i prednizonu w przypadku ITP, jak po raz pierwszy opisano w 1993 roku. Ponieważ doniesienia na temat skuteczności samej doksorubicyny w ITP są jedynie niepotwierdzone 16, a lek ten ma potencjalną kardiotoksyczność, schemat CVP (mianowicie połączenie cyklofosfamidu + winkrystyny ​​i prednizonu) powinien mieć podobną skuteczność jak CHOP u pacjentów z ITP i mniej toksyczność. Rzeczywiście, skuteczność takiej chemioterapii12, jak również samej terapii pulsacyjnej cyklofosfamidem11, została już opisana u pacjentów z oporną na leczenie ITP.

Ponieważ próby zwiększenia skuteczności CHOP poprzez zwiększenie dawek lub dodanie innych leków cytotoksycznych nie powiodły się, w ostatnich latach z powodzeniem opracowano nową strategię terapeutyczną łączącą CHOP z Rituxanem w różnych typach chłoniaków B-komórkowych 13-15. U pacjentów w podeszłym wieku z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B dodanie Rituxanu do standardowej chemioterapii CHOP znacznie zmniejszyło ryzyko niepowodzenia leczenia i zgonów bez zwiększania toksyczności 13. Co więcej, w chorobach autoimmunologicznych istnieje niewiele wstępnych danych sugerujących, że połączenie Rituxanu i cyklofosfamidu może być skuteczne i względnie bezpieczne u pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów 17.

Dlatego uzasadnienie łączenia Rituxanu ze schematem podobnym do CHOP w ITP jest trojakie:

Zarówno Rituxan, jak i CHOP lub dożylny cyklofosfamid mają skuteczność w ITP. Leczenie ma różne mechanizmy działania. Mają minimalnie nakładające się toksyczności.

Uzasadnienie stosowania wyższych dawek preparatu Rituxan u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź lub doszło do nawrotu choroby po podaniu leku w standardowej dawce:

Standardowa dawka Rituxanu jest arbitralna, ponieważ jedna dawka Rituxanu była stosowana w ogromnej większości badań klinicznych i praktycznie u wszystkich pacjentów od czasu zatwierdzenia Rituxanu przez FDA w 1997 roku: 375 mg/m2 tygodniowo x 4 tygodnie. Do tej pory, ponieważ Rituxan jest przeciwciałem monoklonalnym, a nie środkiem chemioterapeutycznym, uznano, że rzeczywista maksymalna tolerowana dawka (MTD) może nie zostać osiągnięta. Wśród innych czynników, które mogą wpływać na tolerancję wyższych dawek Rituxanu, jest szybkość powierzchniowej ekspresji CD20 i poziom przeciwciała w surowicy11. Przeprowadzono ograniczone badania wyższych dawek w CLL18 (do 2250 mg/m2 na dawkę), ale nie w innych typach chłoniaków ani w chorobach autoimmunologicznych. W PBL toksyczność łagodną do ciężkiej obserwowano wyłącznie przy pierwszej dawce (375 mg/m2 pc.), podczas gdy toksyczność kolejnych wyższych dawek była minimalna. W ITP niektórzy z nielicznych pacjentów, którzy zostali ponownie poddani leczeniu, reagowali lepiej na drugą dawkę rytuksymabu niż na leczenie początkowe (chociaż jest również odwrotnie). Całkowitego wyczerpania szpiku, a zwłaszcza węzłów chłonnych, nie osiąga się przy obecnym schemacie dawkowania, a limfocyty B powracają w znacznej liczbie do krwi obwodowej w ciągu 3-6 miesięcy u pacjentów z ITP leczonych konwencjonalną dawką. W związku z tym przewidujemy, że u pacjentów z ITP, u których doszło do nawrotu lub braku odpowiedzi na leczenie po poprzednim kursie rytuksymabu, podwojenie dawki może prowadzić do głębszego i bardziej długotrwałego zmniejszenia liczby limfocytów B oraz do lepszego wzrostu liczby płytek krwi bez zwiększania toksyczności.