Terapia trzeciego rzutu szpiczaka mnogiego jako prospektywne badanie fazy I/II (MM03)

Kryteria przyjęcia:

• Co najmniej 18 lat
• Musi być w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.
• Należy zdiagnozować szpiczaka mnogiego, który postępuje lub ma nawrót z postępującą chorobą po co najmniej dwóch różnych terapiach przeciwszpiczakowych (w tym lenalidomid w jednym schemacie tylko dla części II fazy)

• W przypadku pacjentów z postępującą chorobą po całkowitej remisji podczas poprzedzającego leczenia: Stężenie paraproteiny monoklonalnej (białka M) w surowicy

  ≥0,5 g/dl dla szpiczaka IgG, IgA i ≥0,05 g/dl dla szpiczaka IgD lub poziom białka M w moczu ≥ 0,2 g wydalane w 24-godzinnej próbce pobranej lub W przypadku postępu choroby bez całkowitej remisji podczas poprzedzającego leczenia: > 25% wzrost nadiru paraproteiny monoklonalnej w surowicy lub białka M w moczu w porównaniu z nadirem nadiru paraproteiny monoklonalnej (białka M) w nadiru białka M w surowicy/moczu w próbce pobranej w ciągu 24 godzin

• Uczestnicy musieli być wcześniej leczeni lenalidomidem w części II fazy. W części I fazy dozwolone jest dowolne leczenie pierwszego i drugiego rzutu. Włączenie do badania fazy I niezależnie od leczenia wstępnego w pierwszej linii.
• Wystarczająca czynność szpiku kostnego: neutrofile ≥ 2x109/l, hemoglobina ≥10 g/dl i płytki krwi ≥ 100x109/l
• Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2 (patrz Dodatek 2 do postu).
• Pacjenci muszą przerwać wszystkie leki przeciw szpiczakowi lub terapię nielekową przed pierwszą dawką badanego leku (co najmniej 4 tygodnie).

• Wymagane wyniki badań laboratoryjnych:

  1. Czynność wątroby: bilirubina całkowita < 1,5-krotność górnej granicy lokalnej instytucji (GGN), SGPT, SGOT ≤ 2,5-krotności górnej granicy lokalnej instytucji.
  2. Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 GGN c)PT-INR/PT <1,5 GGN
• Normalna czynność serca
• Pacjenci z wcześniejszym incydentem zakrzepowo-zatorowym z odpowiednim leczeniem przeciwzakrzepowym
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące
• Pisemna świadoma zgoda pacjenta przed procedurami przesiewowymi
• Pacjent musi być dostępny do leczenia i obserwacji
• Wszelkie wcześniejsze operacje musiały mieć miejsce ponad 4 tygodnie przed włączeniem
• Wcześniejsza radioterapia musiała obejmować mniej niż 25% szpiku kostnego i musiała zostać zakończona ponad 4 tygodnie przed włączeniem.
• Możliwość przyjmowania kwasu acetylosalicylowego (ASA) w dawce 100 mg dziennie jako profilaktycznego antykoagulacji (pacjenci nietolerujący ASA mogą stosować heparynę drobnocząsteczkową). Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych powinni otrzymywać heparynę drobnocząsteczkową. Pacjenci z incydentami zakrzepowo-zatorowymi w wywiadzie powinni kontynuować przyjmowanie leków przeciwzakrzepowych (np. fenprokumon, warfaryna, heparyna) lub otrzymać inną odpowiednią profilaktykę, przynajmniej LMWH).

• Kobiety w wieku rozrodczym† muszą:

  • Należy zrozumieć, że badany lek ma działanie teratogenne
  • Zgodzić się na stosowanie i być w stanie stosować skuteczną antykoncepcję bez przerwy przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem, przez cały okres leczenia badanym lekiem (w tym przerwy w dawkowaniu) i przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia badanym lekiem, nawet jeśli pacjentka nie ma miesiączki. Ma to zastosowanie, chyba że pacjent zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji potwierdzanej co miesiąc. Poniżej przedstawiono skuteczne metody antykoncepcji*
• Wszczepiać**
• System wewnątrzmaciczny uwalniający lewonorgestrel (IUS)**
• Depot octanu medroksyprogesteronu
• Sterylizacja jajowodów
• Stosunek płciowy wyłącznie z partnerem po wazektomii; Wazektomia musi być potwierdzona dwoma ujemnymi wynikami badań nasienia

• Tabletki hamujące owulację zawierające tylko progesteron (tj. Desogestrel)

  • Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim nie zaleca się stosowania złożonych doustnych tabletek antykoncepcyjnych. Jeśli pacjentka stosowała złożoną doustną antykoncepcję, musi przejść na jedną z powyższych metod. Zwiększone ryzyko ŻChZZ utrzymuje się przez 4 do 6 tygodni po zaprzestaniu stosowania złożonej doustnej antykoncepcji.

    • należy rozważyć profilaktyczne podanie antybiotyków w momencie zakładania, szczególnie u pacjentów z neutropenią ze względu na ryzyko infekcji
• Wyrazić zgodę na nadzorowany przez lekarza test ciążowy o minimalnej czułości 25 mIU/ml nie później niż 3 dni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, gdy pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie. Wymóg ten dotyczy również kobiet w wieku rozrodczym, które zachowują całkowitą i trwałą abstynencję.
• Zgodzić się na wykonanie testu ciążowego pod nadzorem lekarza co 4 tygodnie, w tym 4 tygodnie po zakończeniu leczenia w ramach badania, z wyjątkiem przypadku potwierdzonej sterylizacji jajowodów. Badania te należy wykonać nie wcześniej niż 3 dni przed rozpoczęciem kolejnego leczenia. Wymóg ten dotyczy również kobiet w wieku rozrodczym, które zachowują całkowitą i trwałą abstynencję

• Mężczyźni muszą

  • Wyrazić zgodę na używanie prezerwatyw podczas terapii badanym lekiem, podczas każdej przerwy w podawaniu leku i przez tydzień po zakończeniu terapii badanym lekiem, jeśli ich partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę i nie stosuje antykoncepcji.
  • Zobowiązać się do nieoddawania nasienia podczas leczenia badanym lekiem i przez tydzień po zakończeniu leczenia badanym lekiem.

• Wszystkie przedmioty muszą

  • Zobowiązać się do powstrzymania się od oddawania krwi podczas przyjmowania badanego leku i przez tydzień po jego przerwaniu.
  • Zgodzić się nie udostępniać badanego leku innej osobie i zwrócić wszystkie niewykorzystane badane leki badaczowi † Uznaje się, że pacjentka lub partnerka uczestnika płci męskiej może zajść w ciążę, chyba że spełnia co najmniej jedno z następujących kryteriów: Wiek ≥ 50 lat i naturalny brak miesiączki przez ≥ 1 rok (brak miesiączki po leczeniu onkologicznym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę), przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez lekarza specjalistę, przebyta obustronna resekcja jajników lub histerektomia, genotyp XY, zespół Turnera lub agenezja macicy.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy wymagają antagonistów witaminy K, z wyjątkiem małych dawek (INR ≤ 2,5)
• Znana nadwrażliwość na deksametazon. Wcześniejsza historia niekontrolowanych skutków ubocznych terapii deksametazonem.
• Aktywna infekcja > stopień 2 NCI-CTC wersja 3.0
• Znane rozpoznanie zakażenia wirusem HIV, zapaleniem wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C.
• Ciężka, niestabilna lub niekontrolowana choroba medyczna, która mogłaby zakłócić rozpoznanie lub ocenę wymaganą przez protokół, w tym niewydolność serca (NYHA I-IV), niekontrolowana cukrzyca, przewlekła choroba wątroby lub nerek, aktywna niekontrolowana infekcja i przewlekła choroba zapalna jelit, choroby autoimmunologiczne.
• Wcześniejsza radioterapia > 25% szpiku kostnego
• Regularne transfuzje krwi
• Leczenie innymi substancjami eksperymentalnymi w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem badania
• Udział w innym badaniu klinicznym w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem badania lub w trakcie badania
• Nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu
• Samice w ciąży lub karmiące.
• Pacjenci z zaburzeniami napadowymi wymagającymi leczenia (takiego jak sterydy lub leki przeciwpadaczkowe)
• Znana nadwrażliwość na jeden z leków
• Pacjenci z dowodami lub historią skazy krwotocznej
• Pacjenci poddawani dializie nerek
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania lub niecałkowite wygojenie się rany
• Nadużywanie narkotyków lub alkoholu
• Warunki psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjentów w badaniu lub ocenę wyników badania
• Znane (w momencie włączenia) zaburzenie żołądkowo-jelitowe, w tym zespół złego wchłaniania lub czynny wrzód żołądka, występujące w stopniu, który może zakłócać doustne przyjmowanie i wchłanianie badanego leku
• Wszelkie wcześniejsze lub współistniejące nowotwory złośliwe lub nowotwory, o ile nie były leczone wyleczalnie > 3 lata przed włączeniem do badania, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ lub odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego
• Neuropatia > stopień 2
• Pacjenci z rakiem pęcherza moczowego lub rakiem pęcherza moczowego w swojej historii medycznej
• Makrohematuria nieznanego pochodzenia
• Pacjenci z czynnikami ryzyka raka pęcherza moczowego (takimi jak narażenie na aminy aromatyczne lub nałogowi palacze tytoniu)