Terapia di terza linea del mieloma multiplo uno studio prospettico di fase I/II (MM03)

Criterio di inclusione:

• Almeno 18 anni di età
• Deve essere in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
• Deve essere diagnosticato un mieloma multiplo in progressione o recidivato con malattia progressiva dopo almeno due diversi trattamenti anti-mieloma (includendo lenalidomide in un programma solo per la parte di fase II)

• In caso di pazienti con malattia progressiva dopo remissione completa durante il trattamento precedente: livello sierico di paraproteina monoclonale (proteina M)

  ≥0,5 g/dL per mieloma IgG, IgA e ≥0,05 g/dL per mieloma IgD o livello di proteina M nelle urine ≥ 0,2 g escreto in un campione di raccolta delle 24 ore o In caso di malattia progressiva senza remissione completa durante il trattamento precedente: > Aumento del 25% della paraproteina monoclonale sierica o della proteina M urinaria rispetto al precedente nadir della paraproteina monoclonale (proteina M) nel nadir della proteina M sierica/urinaria in un campione di raccolta delle 24 ore

• I soggetti devono essere stati precedentemente trattati con lenalidomide per la parte di fase II. Per la parte di fase I è ammesso qualsiasi trattamento di prima e seconda linea. Inclusione dello studio di fase I indipendente dal pretrattamento in 1a linea.
• Sufficiente funzionalità del midollo osseo: neutrofili ≥ 2x109/l, emoglobina ≥10 g/dl e piastrine ≥ 100x109/l
• Punteggio dello stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2 (vedere Post Text Supplement 2).
• I soggetti devono interrompere tutti i farmaci anti-mieloma o la terapia non farmacologica prima della prima dose del farmaco in studio (almeno 4 settimane).

• Risultati di laboratorio richiesti:

  1. Funzionalità epatica: bilirubina totale < 1,5 volte del limite superiore dell'istituto locale (ULN), SGPT, SGOT ≤ 2,5 volte del limite superiore dell'istituto locale .
  2. Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5 ULN c)PT-INR/PT <1,5 ULN
• Funzione cardiaca normale
• Pazienti con precedente evento tromboembolico con adeguata terapia anticoagulante
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
• Consenso informato scritto del paziente prima delle procedure di screening
• Il paziente deve essere disponibile per il trattamento e il follow-up
• Qualsiasi intervento chirurgico precedente deve essere avvenuto più di 4 settimane prima dell'inclusione
• La precedente radioterapia deve aver coinvolto meno del 25% del midollo osseo e deve essere stata completata più di 4 settimane prima dell'inclusione.
• In grado di assumere acido acetilsalicilico (ASA) 100 mg al giorno come anticoagulante profilattico (i pazienti intolleranti all'ASA possono usare eparina a basso peso molecolare). I pazienti ad alto rischio di eventi tromboembolici dovrebbero ricevere eparina a basso peso molecolare. I pazienti con anamnesi di eventi tromboembolici devono proseguire con gli anticoagulanti in corso (ad es. fenprocumone, warfarin, eparina) o ricevere un'altra adeguata profilassi, almeno LMWH).

• Le donne in età fertile† devono:

  • Comprendere che il farmaco in studio ha un rischio teratogeno
  • Accettare di utilizzare ed essere in grado di rispettare una contraccezione efficace senza interruzione, 4 settimane prima di iniziare il farmaco in studio, durante la terapia con il farmaco in studio (comprese le interruzioni della dose) e per 4 settimane dopo la fine della terapia con il farmaco in studio, anche se soffre di amenorrea. Ciò vale a meno che il soggetto non si impegni all'astinenza assoluta e continuata confermata su base mensile. I seguenti sono metodi contraccettivi efficaci*
• Impiantare**
• Sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel (IUS)**
• Deposito di acetato di medrossiprogesterone
• Sterilizzazione tubarica
• Rapporti sessuali solo con un partner maschile vasectomizzato; la vasectomia deve essere confermata da due analisi del seme negative

• Pillole di solo progesterone che inibiscono l'ovulazione (cioè desogestrel)

  • A causa dell'aumentato rischio di tromboembolia venosa nei pazienti con mieloma multiplo, le pillole contraccettive orali combinate non sono raccomandate. Se un soggetto stava usando la contraccezione orale combinata, deve passare a uno dei metodi di cui sopra. L'aumento del rischio di TEV continua per 4-6 settimane dopo l'interruzione della contraccezione orale combinata.

    • la profilassi antibiotica deve essere presa in considerazione al momento dell'inserimento, in particolare nei pazienti con neutropenia a causa del rischio di infezione
• Accettare di sottoporsi a un test di gravidanza sotto controllo medico con una sensibilità minima di 25 mIU/ml non più di 3 giorni dall'inizio del farmaco in studio una volta che il soggetto è stato in contraccezione efficace per almeno 4 settimane. Questo requisito si applica anche alle donne in età fertile che praticano l'astinenza completa e continuata.
• Accetta di sottoporsi a un test di gravidanza sotto controllo medico ogni 4 settimane, comprese 4 settimane dopo la fine del trattamento in studio, tranne nel caso di sterilizzazione tubarica confermata. Questi test devono essere eseguiti non più di 3 giorni prima dell'inizio del trattamento successivo. Questo requisito si applica anche alle donne in età fertile che praticano l'astinenza completa e continuata

• I soggetti maschi devono

  • Accettare di utilizzare i preservativi durante la terapia farmacologica in studio, durante qualsiasi interruzione della dose e per una settimana dopo la cessazione della terapia in studio se la partner è incinta o è potenzialmente fertile e non ha contraccezione.
  • Accetta di non donare lo sperma durante la terapia farmacologica in studio e per una settimana dopo la fine della terapia farmacologica in studio.

• Tutti i soggetti devono

  • Accettare di astenersi dal donare il sangue durante l'assunzione della terapia farmacologica in studio e per una settimana dopo l'interruzione della terapia farmacologica in studio.
  • Accetta di non condividere il farmaco in studio con un'altra persona e di restituire tutto il farmaco in studio non utilizzato allo sperimentatore † Un soggetto di sesso femminile o la partner di un soggetto di sesso maschile è considerato potenzialmente fertile a meno che non soddisfi almeno uno dei seguenti criteri: Età ≥ 50 anni e amenorrea naturale da ≥ 1 anno (l'amenorrea successiva alla terapia antitumorale non esclude la fertilità), insufficienza ovarica prematura confermata da un ginecologo specialista, precedente salpingo-ooforectomia o isterectomia bilaterale, genotipo XY, sindrome di Turner o agenesia uterina.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che necessitano di antagonisti della vitamina K ad eccezione di basse dosi (INR ≤ 2,5)
• Ipersensibilità nota al desametasone. Storia precedente di effetti collaterali incontrollabili alla terapia con desametasone.
• Infezione attiva > grado 2 NCI-CTC versione 3.0
• Diagnosi nota di infezione da HIV, epatite B o epatite C.
• Malattie mediche gravi, instabili o non controllate che potrebbero confondere le diagnosi o le valutazioni richieste dal protocollo, tra cui insufficienza cardiaca (NYHA I-IV), diabete non controllato, malattia epatica o renale cronica, infezione attiva non controllata e malattia intestinale infiammatoria cronica, malattie autoimmuni.
• Precedente radioterapia > 25% del midollo osseo
• Regolari trasfusioni di sangue
• Trattamento con altre sostanze sperimentali entro 30 giorni prima dell'inizio dello studio
• - Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica entro 30 giorni prima dell'inizio dello studio o durante la sperimentazione
• Riluttante o incapace di rispettare il protocollo
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci (come steroidi o antiepilettici)
• Ipersensibilità nota a uno dei farmaci
• Pazienti con evidenza o anamnesi di diatesi emorragica
• Pazienti sottoposti a dialisi renale
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio o guarigione incompleta della ferita
• Abuso di droghe o alcol
• Condizioni psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione dei pazienti allo studio o la valutazione dei risultati dello studio
• Disturbo gastrointestinale noto (al momento dell'ingresso), incluso malassorbimento o ulcera gastrica attiva, presente nella misura in cui potrebbe interferire con l'assunzione orale e l'assorbimento del farmaco in studio
• Qualsiasi tumore maligno precedente o concomitante o qualsiasi cancro a meno che non sia stato trattato in modo curativo> 3 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ o del carcinoma basocellulare adeguatamente trattato
• Neuropatia > Grado 2
• Pazienti con cancro alla vescica o cancro alla vescica nella loro storia medica
• Macroematuria di origine sconosciuta
• Pazienti con fattori di rischio per il cancro della vescica (come esposizione ad ammine aromatiche o forti fumatori di tabacco)