Prospektywne, jednoramienne, fazy II badanie kliniczne wstrzykiwania liposomalnego chlorowodorku irynotekanu w połączeniu z platyną i inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego oraz anlotynibem w leczeniu podtrzymującym rozległego drobnokomórkowego raka płuca po indukcji pierwszoliniowej

Kryteria włączenia:

• 1. Ochotnicze przystąpienie do badania, podpisanie świadomej zgody z datą, dobra współpraca i gotowość do współpracy podczas obserwacji 2. Wiek ≥18 lat 3. Rozpoznanie rozległego stadium drobnokomórkowego raka płuca (ES-SCLC) potwierdzone histologicznie lub patologicznie (według klasyfikacji American Veterans Lung Cancer Association, VALG) 4. ECOG 0-2 5. Uczestnicy nie otrzymali w przeszłości żadnego leczenia systemowego dla ES-SCLC (w tym chemioterapii, inhibitorów VEGFR i inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych) 6. Uczestnicy z ograniczonym stadium drobnokomórkowego raka płuca (LS-SCLC) otrzymali radioterapię, chemioterapię lub chemioradioterapię ponad 6 miesięcy temu 7. Oczekiwane przeżycie ≥ 3 miesięcy 8. Obecność mierzalnych zmian ogniskowych spełniających kryteria RECIST1.1 (długość zmiany nowotworowej w TK >10 mm); u pacjentów z początkowo bezobjawowymi przerzutami do mózgu radioterapia mózgowia może być przeprowadzona podczas chemioterapii indukcyjnej 9. Jeśli główne narządy funkcjonują prawidłowo, spełnione są następujące kryteria:

  1. Badanie krwi musi spełniać (bez transfuzji krwi w ciągu 14 dni, bez czynników krwiotwórczych i korekcji lekami): ANC ≥ 1,5×10^9/L; HB ≥ 90 g/L; PLT ≥ 100×10^9/L
  2. Badanie biochemiczne musi spełniać: TBIL ≤ 1,5×ULN; ALT i AST ≤ 2,5×ULN;
  3. Funkcja nerek musi spełniać: kreatynina w surowicy (Cr) ≤1,5×ULN lub klirens kreatyniny ≥40 mL/min (z użyciem wzoru Cockcrofta-Gaulta)
  4. Funkcja krzepnięcia musi spełniać: INR≤1,5 i APTT≤1,5×ULN 10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z krwi lub moczu w ciągu 72 godzin przed pierwszą dawką leku. Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji i unikanie karmienia piersią podczas badania oraz przez 90 dni po ostatniej dawce leku badawczego. Badacz lub upoważniona osoba, po konsultacji z uczestnikiem, potwierdzi, że uczestnik rozumie prawidłowe i konsekwentne stosowanie metod antykoncepcji 11. Mężczyźni muszą być chirurgicznie sterylizowani lub zgodzić się na wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas badania i przez 90 dni po ostatnim podaniu leku 12. Uczestniczki muszą zgodzić się na niekarmienie piersią podczas badania lub przez 180 dni po ostatniej dawce leczenia

Kryteria wyłączenia:

• 1. Pacjenci z przerzutami do opon mózgowych lub objawowymi przerzutami do mózgu 2. Wcześniejsza terapia kosymulacji limfocytów T lub inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych, w tym inhibitorami antygenu-4 związanego z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4), inhibitorami PD-1, inhibitorami PD-L1/2, agonistami CD137 lub innymi lekami celowanymi w limfocyty T 3. Wcześniejsze leczenie anlotynibem 4. Czynniki wpływające na przyjmowanie doustne, np. niemożność połykania, resekcja przewodu pokarmowego, przewlekła biegunka, niedrożność jelit 5. Niekontrolowany wysięk opłucnowy lub wodobrzusze 6. Aktywna choroba autoimmunologiczna lub jej wywiad (np. zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki, zapalenie naczyń, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy (możliwe włączenie po terapii zastępczej hormonami), gruźlica); Pacjenci z chorobami skóry (np. bielactwem, łuszczycą lub łysieniem), którzy mieli całkowitą remisję astmy dziecięcej i nie wymagają interwencji w wieku dorosłym ani leczenia systemowego, mogą być włączeni. Pacjenci wymagający interwencji medycznej z użyciem leków rozszerzających oskrzela nie mogą być włączeni 7. Pacjenci z wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności, np. zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), aktywnym zapaleniem wątroby typu B (DNA HBV ≥ 500 IU/ml), zapaleniem wątroby typu C (przeciwciała anty-HCV dodatnie i HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności) lub współzakażeniem HBV i HCV 8. Badanie moczu wskazujące na białkomocz ≥(++) lub białkomocz dobry ≥2 g lub ciężka niewydolność wątroby i nerek 9. Pacjenci wymagający leczenia systemowego kortykosteroidami (>10 mg/dzień prednizonu lub równoważnik) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką. W przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej dozwolone są kortykosteroidy wziewne lub miejscowe oraz zastępcza terapia hormonalna nadnerczy w dawkach >10 mg/dzień prednizonu 10. Pacjenci leczeni szczepionką przeciwnowotworową lub innymi immunostymulującymi lekami przeciwnowotworowymi (interferon, interleukina, tymozyna, terapia komórkami immunologicznymi) w ciągu 1 miesiąca przed pierwszą dawką 11. Inne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat przed włączeniem, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, miejscowego raka prostaty po radykalnej operacji i raka przewodowego in situ po radykalnej operacji 12. Dowody przebytej lub obecnej włóknienia płuc, śródmiąższowego zapalenia płuc, pylicy, zapalenia płuc popromiennego, polekowego zapalenia płuc, radiologicznie potwierdzonego aktywnego zapalenia płuc oraz ciężkiego upośledzenia czynności płuc 13. Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ≥140 mmHg lub rozkurczowe ≥90 mmHg pomimo optymalnego leczenia) 14. Pacjenci z niedokrwieniem mięśnia sercowego II stopnia lub wyższym, zawałem serca i źle kontrolowanymi zaburzeniami rytmu (w tym odstęp QTc

  • 450 ms u mężczyzn i ≥470 ms u kobiet). Według kryteriów NYHA pacjenci z niewydolnością serca III stopnia lub wyższą, lub z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50% w badaniu USG dopplerowskim, którzy mieli zawał serca w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem, niewydolność serca II stopnia lub wyższą według NYHA, niestabilną dusznicę bolesną, ciężkie zaburzenia rytmu komorowego, klinicznie istotną chorobę osierdzia i zawał mięśnia sercowego. Lub elektrokardiogram wskazujący na ostry niedokrwienie lub nieprawidłowy aktywny układ przewodzenia 15. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub niewyjaśniona gorączka >38,5°C podczas kwalifikacji/przed pierwszą dawką 16. Duża operacja, otwarta biopsja lub znaczący uraz w ciągu 28 dni przed włączeniem 17. Zakrzepica aortalna/żylna w ciągu 6 miesięcy 18. Badacze oceniają możliwe ryzyko ciężkiego krwioplucia, krwawień lub zużycia 19. Znany wywiad przeszczepu allogenicznego narządu lub allogenicznych komórek macierzystych krwi 20. Kobiety w ciąży lub karmiące; Pacjenci w wieku rozrodczym niechętni lub niezdolni do stosowania skutecznej antykoncepcji 21. Reakcja alergiczna na jakikolwiek lek badany lub jego składniki 22. Jakikolwiek stan, który zdaniem badacza może zaszkodzić uczestnikowi lub uniemożliwić spełnienie wymagań badania