Durwalumab z tremelimumabem lub bez w zaawansowanych nieuleczalnych nowotworach litych podawany ze standardowymi schematami chemioterapii lub bez

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć raka potwierdzonego histologicznie i/lub cytologicznie, który jest zaawansowany/z przerzutami/nawracający lub nieoperacyjny i dla którego nie istnieje terapia lecznicza.

  • Pacjentów należy uznać za odpowiednich kandydatów i kwalifikujących się do otrzymania jednego ze schematów leczenia (w tym samego durwalumabu i tremelimumabu (dawka na poziomie 5) zawartych w tym protokole i który można gromadzić. W przypadku każdego schematu mogą mieć zastosowanie określone kryteria rejestracji dotyczące kohorty/poziomu dawki, aby zapewnić tolerancję w planowanych badaniach fazy II lub III. Ośrodki muszą potwierdzić, że planowana kohorta jest otwarta na gromadzenie i czy istnieją jakiekolwiek ograniczenia dotyczące typów nowotworów przed podejściem do pacjentów.
  • W przypadku schematu etopozyd/karboplatyna pacjenci muszą mieć nieleczonego drobnokomórkowego raka płuca (SCLC).
  • Jeśli dostępny jest utrwalony w formalinie blok tkankowy zatopiony w parafinie (z guza pierwotnego lub przerzutowego), pacjenci muszą wyrazić świadomą zgodę na zwolnienie blokady. Wszyscy pacjenci muszą wyrazić świadomą zgodę na badania korelacyjne.
  • Obecność choroby udokumentowanej klinicznie i/lub radiologicznie. Wszystkie badania radiologiczne muszą być wykonane w ciągu 28 dni przed rejestracją (w ciągu 35 dni w przypadku wyniku negatywnego). Idealnie pacjenci powinni mieć mierzalną chorobę.
  • Stan sprawności pacjentów w skali ECOG musi wynosić 0, 1 lub 2 (0 lub 1 w przypadku nieleczonego SCLC zakwalifikowanego do leczenia etopozydem/karboplatyną). Pacjenci z PS 2 muszą zostać uznani za zdolnych do pierwszego rzutu terapii cytotoksycznej lub immunologicznej i omówieni z CCTG przed włączeniem.

Poprzednia terapia

• Chemioterapia cytotoksyczna:

Wszystkie kohorty z wyjątkiem etopozydu-karboplatyny:

• Pacjenci nie powinni otrzymać wcześniejszej chemioterapii z powodu zaawansowanej choroby. Wyjątki mogą dotyczyć wybranych pacjentów i schematów leczenia. Pacjenci, u których zaplanowano dawkę na poziomie 5, mogli otrzymać wcześniej jedną linię lub chemioterapię. Skonsultuj się z CCTG przed podejściem do pacjentów.

Uwagi: Pacjenci planowani do leczenia cisplatyną powinni otrzymać nie więcej niż 250 mg mg/m2 pc. przed cisplatyną.

Kohorta etopozydu-karboplatyny:

• Dla poziomów dawek 0-3, pacjenci z nieleczonym SCLC musieli otrzymać dwa cykle swojego pierwszego schematu etopozydu karboplatyny przed rejestracją do tej kohorty chemioterapii. W przypadku poziomu dawki 4, pacjenci z SCLC planowani do kohorty etopozyd/karboplatyna mogli nie otrzymywać wcześniej schematów chemioterapii i nie muszą mieć pierwszych dwóch cykli etopozydu-platyny przed włączeniem do badania.

Inna terapia systemowa:

• Pacjenci mogli otrzymywać wcześniej inne terapie, w tym immunoterapię, inhibitory angiogenezy, inhibitory PARP lub inhibitory transdukcji sygnału. Pacjenci, którzy otrzymywali inne leczenie PD-L1 / PD-1, CTLA4 lub innymi przeciwciałami, nie mogą mieć nietolerowanej toksyczności ani nie wymagać sterydów w celu opanowania toksyczności.
• Pacjenci muszą być wyleczeni ze wszystkich odwracalnych działań toksycznych związanych z wcześniejszą chemioterapią lub terapią ogólnoustrojową i mieć odpowiednie wypłukanie w następujący sposób:

Najdłuższy z następujących:

• Dwa tygodnie
• 5 okresów półtrwania dla agentów śledczych
• Standardowa długość cyklu standardowych terapii

Promieniowanie:

• Wcześniejsze napromieniowanie wiązką zewnętrzną jest dozwolone pod warunkiem, że między ostatnią dawką promieniowania a datą rejestracji upłynęło co najmniej 28 dni (4 tygodnie). Wyjątki mogą dotyczyć niskodawkowej radioterapii niemielosupresyjnej po konsultacji z CCTG. Jednoczesna radioterapia jest niedozwolona. Pacjenci planowani do równoczesnej chemioterapii i radioterapii nie kwalifikują się. Pacjenci z leczniczymi dawkami promieniowania na obszary zawierające szpik mogą nie kwalifikować się. Skonsultuj się z CCTG.

Chirurgia:

• Wcześniejsza operacja jest dozwolona pod warunkiem, że upłynęło co najmniej 28 dni (4 tygodnie) między jakąkolwiek poważną operacją a datą rejestracji, a rana się zagoiła.

• Przed rejestracją pacjenci musieli wyleczyć się z wszelkich toksyczności związanych z leczeniem (chyba że stopnia 1., nieodwracalnych lub uznanych przez badacza za nieistotne klinicznie).
• Hematologia:

Neutrofile bezwzględne ≥ 1,5 x 10^9/L Płytki krwi ≥ 100 x 10^9/L Hemoglobina ≥ 90 g/L

• Chemia:

Bilirubina ≤ 1,5 x ULN (górna granica normy) * W przypadku potwierdzenia Gilberta kwalifikuje się pod warunkiem, że ≤ 3 x UNL; AspAT i AlAT ≤ 2,5 x GGN (jeśli obecne są przerzuty do wątroby, ≤5 x UNL) Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,25 x GGN lub: Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min

• Należy odpowiednio uzyskać zgodę pacjenta, zgodnie z obowiązującymi wymogami lokalnymi i regulacyjnymi. Każdy pacjent musi podpisać formularz zgody przed rejestracją do badania i przed badaniami, które są uważane za specyficzne dla badania, w celu udokumentowania chęci udziału.

Pacjenci, którzy nie mogą wyrazić świadomej zgody (tj. pacjentów niekompetentnych umysłowo lub pacjentów niesprawnych fizycznie, takich jak pacjenci w śpiączce) nie powinni być włączani do badania. Pacjenci kompetentni, ale fizycznie niezdolni do podpisania formularza zgody mogą otrzymać dokument podpisany przez najbliższego krewnego lub opiekuna prawnego. Każdy pacjent otrzyma pełne wyjaśnienie badania, zanim zostanie poproszony o zgodę.

• Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem, muszą stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu i tremelimumabu lub przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu samodzielnie i zapoznać się z monografią produktu dotyczącą standardowej chemioterapii. Partnerzy pacjentki i niesterylizowani pacjenci płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą stosować męską prezerwatywę i środek plemnikobójczy podczas badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu i tremelimumabu lub przez 3 miesiące po ostatniej dawki samego durwalumabu i zapoznać się z monografią produktu dotyczącą standardowej chemioterapii. Partnerki mężczyzny muszą w tym okresie stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji. Odstawienie antykoncepcji po tym okresie powinno być omówione z odpowiedzialnym lekarzem.
• Pacjenci płci męskiej powinni również powstrzymać się od oddawania nasienia.
• Pacjenci muszą być dostępni do leczenia i obserwacji. Pacjenci zarejestrowani w tym badaniu muszą być leczeni i obserwowani w uczestniczącym ośrodku. Oznacza to, że muszą istnieć rozsądne ograniczenia geograficzne (na przykład: 1,5 godziny jazdy samochodem) nałożone na pacjentów branych pod uwagę w tym badaniu. Badacze muszą upewnić się, że pacjenci zarejestrowani w tym badaniu będą dostępni w celu uzyskania pełnej dokumentacji leczenia, oceny odpowiedzi, zdarzeń niepożądanych i obserwacji.
• Zgodnie z polityką CCTG, leczenie według protokołu ma rozpocząć się w ciągu 2 dni roboczych od rejestracji pacjenta

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi w wywiadzie wymagającymi jednoczesnego leczenia przeciwnowotworowego.

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym nieswoiste zapalenie jelit (np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków z wyjątkiem uchyłkowatości, celiakii lub innych poważnych przewlekłych chorób żołądkowo-jelitowych związanych z biegunką), toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera (ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń), reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka itp. ., w ciągu ostatnich 3 lat przed rozpoczęciem leczenia. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z łysieniem.
  • Pacjenci z chorobą Grave'a, bielactwem lub łuszczycą niewymagający leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat).
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilna po hormonalnej terapii hormonalnej.

• Pierwotny niedobór odporności w wywiadzie, allogeniczny przeszczep narządu wymagający immunosupresji terapeutycznej i zastosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni od rejestracji* lub ciężka toksyczność immunologiczna stopnia 3. reakcja.

  * UWAGA: Donosowe/wziewne kortykosteroidy lub steroidy ogólnoustrojowe, które nie przekraczają 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki alternatywnego kortykosteroidu są dopuszczalne.

• Żywa atenuowana szczepionka podana w ciągu 30 dni przed rejestracją.
• Historia nadwrażliwości na durwalumab lub tremelimumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci, którzy otrzymywali inne leczenie PD-L1 / PD-1, CTLA4 lub innymi przeciwciałami, nie mogą mieć nietolerowanej toksyczności ani nie wymagać sterydów w celu opanowania toksyczności.
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥ 470 ms w badaniu przesiewowym EKG mierzonym standardową metodą instytucjonalną lub rodzinnym zespołem wydłużonego QT w wywiadzie.
• Pacjenci, u których wystąpiły nieleczone i/lub niekontrolowane choroby sercowo-naczyniowe i/lub występują objawowe zaburzenia czynności serca (niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego roku lub komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, wady przewodzenia przedsionkowo-komorowego II lub III stopnia w wywiadzie). Pacjenci z istotnym wywiadem kardiologicznym, nawet jeśli są kontrolowani, powinni mieć LVEF ≥ 50%.
• Jednoczesne leczenie innymi badanymi lekami lub terapią przeciwnowotworową.

• Pacjenci z poważnymi chorobami lub schorzeniami, które nie pozwalają na leczenie pacjenta zgodnie z protokołem. Obejmuje to między innymi:

  • historia istotnych zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, które mogłyby upośledzać zdolność do uzyskania zgody lub ograniczać zgodność z wymaganiami badania;
  • aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego; (w tym każdego pacjenta, o którym wiadomo, że ma aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub gruźlicę lub jakąkolwiek infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego);
  • czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka;
  • nieleczone objawowe przerzuty do mózgu lub przerzuty do mózgu, u których wskazane jest napromienianie lub operacja.
  • zapalenie płuc
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu (moczu lub surowicy) w ciągu 14 dni przed rejestracją.

Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji.

• Nie można otrzymać standardowego schematu chemioterapii (zapoznaj się z monografią produktu).