Durvalumab s nebo bez tremelimumabu u pokročilých nevyléčitelných solidních malignit podávaných se standardními chemoterapeutickými režimy nebo bez nich

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky a/nebo cytologicky potvrzenou rakovinu, která je pokročilá / metastatická / recidivující nebo neresekovatelná a pro kterou neexistuje žádná kurativní terapie.

  • Pacienti musí být považováni za vhodné kandidáty a způsobilé k užívání jednoho z režimů (včetně durvalumabu a samotného tremelimumabu (úroveň dávky 5) zahrnutých v tomto protokolu a který je otevřený narůstání. Pro každý režim mohou být pro kohortu/úroveň dávky použitelná specifická kritéria pro registraci, aby byla zajištěna snášenlivost v plánovaných studiích fáze II nebo III. Centra musí před přístupem k pacientům potvrdit, že plánovaná kohorta je otevřena akruálu a zda existují nějaká omezení pro typy nádorů.
  • Pro režim etoposid/karboplatina musí mít pacienti neléčený malobuněčný karcinom plic (SCLC).
  • Pokud je k dispozici formalín fixovaný tkáňový blok zalitý v parafínu (z jejich primárního nebo metastatického nádoru), pacienti musí poskytnout informovaný souhlas s uvolněním bloku. Všichni pacienti musí poskytnout informovaný souhlas s korelačními studiemi.
  • Přítomnost klinicky a/nebo radiologicky dokumentovaného onemocnění. Všechny radiologické studie musí být provedeny do 28 dnů před registrací (do 35 dnů, pokud jsou negativní). Pacienti by v ideálním případě měli mít měřitelné onemocnění.
  • Pacienti musí mít výkonnostní stav ECOG 0, 1 nebo 2 (0 nebo 1 pro neléčený SCLC zařazený do etoposidu/karboplatiny). Pacienti s PS 2 musí být považováni za způsobilé pro první linii cytotoxické nebo imunitní terapie a před zařazením musí být prodiskutováni s CCTG.

Předchozí terapie

• Cytotoxická chemoterapie:

Všechny kohorty kromě etoposidu-karboplatiny:

• Pacienti by neměli dříve dostávat chemoterapii pro pokročilé onemocnění. U vybraných pacientů a režimů lze učinit výjimky. Pacienti plánovaní pro úroveň dávky 5 mohli podstoupit jednu linii nebo předchozí chemoterapii. Před přístupem k pacientům se poraďte s CCTG.

Poznámky: Pacienti plánovaní pro režimy s cisplatinou by před cisplatinou neměli dostávat více než 250 mg mg/m2.

Skupina etoposid-karboplatina:

• Pro úrovně dávek 0-3 musí pacienti s neléčeným SCLC podstoupit dva cykly svého prvního režimu etoposid-karboplatina před registrací do této kohorty chemoterapie. U úrovně dávky 4 nemuseli mít pacienti se SCLC plánovaní pro kohortu etoposid/karboplatina předchozí režimy chemoterapie a nemuseli podstoupit první dva cykly etoposid-platina před vstupem do studie.

Další systémová terapie:

• Pacienti mohli dostávat jiné předchozí terapie včetně imunoterapie, inhibitorů angiogeneze, inhibitorů PARP nebo inhibitorů přenosu signálu. Pacienti, kteří podstoupili jinou léčbu protilátkami PD-L1 / PD-1, CTLA4 nebo jinými protilátkami, nesměli mít netolerovatelnou toxicitu nebo museli mít ke zvládnutí toxicity steroidy.
• Pacienti se musí zotavit ze všech reverzibilních toxicit souvisejících s předchozí chemoterapií nebo systémovou terapií a musí mít adekvátní vymytí následujícím způsobem:

Nejdelší z následujících:

• Dva týdny
• 5 poločasů pro vyšetřovací agenty
• Standardní délka cyklu standardních terapií

Záření:

• Předchozí ozáření zevním paprskem je povoleno za předpokladu, že mezi poslední dávkou záření a datem registrace uplynulo minimálně 28 dní (4 týdny). Po konzultaci s CCTG lze učinit výjimky pro nízkodávkovou nemyelosupresivní radioterapii. Souběžná radioterapie není povolena. Pacienti plánovaní pro souběžnou chemoterapii-ozařování nejsou vhodní. Pacienti s léčebnými dávkami záření do oblastí s dřeň nemusí být způsobilí. Poraďte se s CCTG.

Chirurgická operace:

• Předchozí operace je povolena za předpokladu, že mezi velkým chirurgickým zákrokem a datem registrace uplynulo minimálně 28 dní (4 týdny) a došlo k zahojení rány.

• Pacienti se musí před registrací zotavit z jakýchkoli toxicit souvisejících s léčbou (s výjimkou případů, kdy je stupeň 1 ireverzibilní nebo je zkoušející nepovažuje za klinicky významný).
• hematologie:

Absolutní neutrofily ≥ 1,5 x 10^9/L Krevní destičky ≥ 100 x 10^9/L Hemoglobin ≥ 90 g/L

• Chemie:

Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (horní hranice normálu) * Pokud je potvrzen Gilbertův syndrom, způsobilý poskytuje ≤ 3 x UNL; AST a ALT ≤ 2,5 x ULN (pokud jsou přítomny jaterní metastázy, ≤ 5 x UNL) Sérový kreatinin < 1,25 x ULN nebo: Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min

• Souhlas pacienta musí být získán odpovídajícím způsobem v souladu s platnými místními a regulačními požadavky. Každý pacient musí před registrací ve studii a před testy, které jsou považovány za specifické pro studii, podepsat formulář souhlasu, aby doložil svou ochotu zúčastnit se.

Pacienti, kteří nemohou dát informovaný souhlas (tj. duševně nekompetentní pacienti nebo fyzicky nezpůsobilí pacienti, jako jsou pacienti v kómatu), nemají být do studie zařazeni. Pacienti způsobilí, ale fyzicky neschopní podepsat formulář souhlasu, mohou nechat dokument podepsat jejich nejbližší příbuzný nebo zákonný zástupce. Před vyžádáním souhlasu bude každému pacientovi poskytnuto úplné vysvětlení studie.

• Pacientky ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce durvalumabu a tremelimumabu nebo po dobu 3 měsíců po poslední dávce durvalumabu používat alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce samostatně a prostudujte si produktovou monografii pro standardní chemoterapii. Mužští partneři ženského subjektu a nesterilizovaní mužští pacienti, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí během studie a 6 měsíců po poslední dávce durvalumabu a tremelimumabu nebo 3 měsíce po aplikaci používat mužský kondom a spermicid. poslední dávku samotného durvalumabu a prostudujte si monografii produktu pro standardní chemoterapii. Partnerky mužského subjektu musí po toto období používat vysoce účinnou metodu antikoncepce. Ukončení antikoncepce po tomto bodě by mělo být projednáno s odpovědným lékařem.
• Muži by se také měli zdržet darování spermatu.
• Pacienti musí být přístupní pro léčbu a sledování. Pacienti registrovaní v této studii musí být léčeni a sledováni v zúčastněném centru. To znamená, že musí být stanoveny rozumné geografické limity (například: 1 ½ hodiny jízdy autem) pro pacienty, kteří jsou zvažováni pro tuto studii. Vyšetřovatelé se musí ujistit, že pacienti registrovaní v této studii budou k dispozici pro kompletní dokumentaci léčby, hodnocení odpovědi, nežádoucích účinků a sledování.
• V souladu s politikou CCTG má protokolární léčba začít do 2 pracovních dnů od registrace pacienta

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s anamnézou jiných malignit vyžadujících současnou protinádorovou léčbu.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev (např. kolitida nebo Crohnova choroba), divertikulitida s výjimkou divertikulózy, celiakie nebo jiných závažných gastrointestinálních chronických stavů spojených s průjmem), systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom (granulomatóza s polyangiitidou), revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd. během posledních 3 let před zahájením léčby. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s alopecií.
  • Pacienti s Graveovou chorobou, vitiligem nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let).
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní při hormonální substituci.

• Anamnéza primární imunodeficience, anamnéza alogenní transplantace orgánu, která vyžaduje terapeutickou imunosupresi a použití imunosupresivních látek do 28 dnů od registrace* nebo předchozí anamnéza závažné (3. nebo 4. stupně) imunitně zprostředkované toxicity z jiné imunitní terapie nebo infuze stupně ≥ 3 reakce.

  * POZNÁMKA: Jsou přípustné intranazální/inhalační kortikosteroidy nebo systémové steroidy, které nepřesahují 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávku alternativního kortikosteroidu.

• Živá atenuovaná vakcinace podaná do 30 dnů před registrací.
• Hypersenzitivita na durvalumab nebo tremelimumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze. Pacienti, kteří podstoupili jinou léčbu protilátkami PD-L1 / PD-1, CTLA4 nebo jinými protilátkami, nesměli mít netolerovatelnou toxicitu nebo museli mít ke zvládnutí toxicity steroidy.
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) ≥ 470 ms ve screeningovém EKG měřeném standardní institucionální metodou nebo v anamnéze familiárního syndromu dlouhého QT.
• Pacienti, kteří prodělali neléčené a/nebo nekontrolované kardiovaskulární stavy a/nebo mají symptomatickou srdeční dysfunkci (nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu během předchozího roku nebo srdeční ventrikulární arytmie vyžadující léčbu, anamnéza poruch atrioventrikulárního vedení 2. nebo 3. stupně). Pacienti s významnou srdeční anamnézou, i když jsou kontrolováni, by měli mít LVEF ≥ 50 %.
• Souběžná léčba jinými hodnocenými léky nebo protinádorová léčba.

• Pacienti se závažnými nemocemi nebo zdravotními stavy, které by neumožňovaly léčbu pacienta podle protokolu. To zahrnuje, ale není omezeno na:

  • anamnéza významné neurologické nebo psychiatrické poruchy, která by narušila schopnost získat souhlas nebo omezila dodržování požadavků studie;
  • aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu; (včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má aktivní hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV) nebo tuberkulózu nebo jakoukoli infekci vyžadující systémovou léčbu);
  • aktivní peptický vřed nebo gastritida;
  • neléčené symptomatické mozkové metastázy nebo mozkové metastázy, u kterých je indikováno ozařování nebo chirurgický zákrok.
  • zánět plic
• Těhotné nebo kojící ženy. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test z moči (moč nebo sérum) do 14 dnů před registrací.

Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vhodné antikoncepce.

• Není schopen podstoupit standardní chemoterapeutický režim (viz monografie produktu).