Durvalumabe com ou sem Tremelimumabe em neoplasias sólidas incuráveis ​​avançadas administradas com ou sem esquemas de quimioterapia padrão

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer confirmado histologicamente e/ou citologicamente que seja avançado/metastático/recorrente ou irressecável e para o qual não exista terapia curativa.

  • Os pacientes devem ser considerados candidatos adequados e elegíveis para receber um dos esquemas (incluindo durvalumabe e tremelimumabe isolados (nível de dose 5) incluídos neste protocolo e que estão abertos para acúmulo. Para cada regime, critérios específicos de registro podem ser aplicáveis ​​ao nível de coorte/dose para garantir a tolerabilidade nos ensaios de fase II ou III planejados. Os centros devem confirmar se a coorte planejada está aberta para inclusão e se há alguma restrição quanto aos tipos de tumor antes de abordar os pacientes.
  • Para o regime de etoposídeo/carboplatina, os pacientes devem ter câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) não tratado.
  • Se um bloco de tecido embebido em parafina fixado em formalina (de seu tumor primário ou metastático) estiver disponível, os pacientes devem ter fornecido consentimento informado para a liberação do bloco. Todos os pacientes devem ter fornecido consentimento informado para estudos correlativos.
  • Presença de doença clinicamente e/ou radiologicamente documentada. Todos os estudos radiológicos devem ser realizados até 28 dias antes do registro (até 35 dias se forem negativos). Idealmente, os pacientes devem ter doença mensurável.
  • Os pacientes devem ter um status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2 (0 ou 1 para SCLC não tratado inscrito para etoposido/carboplatina). Os pacientes com PS 2 devem ser considerados aptos para terapia citotóxica ou imunológica de primeira linha e discutidos com o CCTG antes da inscrição.

Terapia Anterior

• Quimioterapia Citotóxica:

Todas as Coortes, exceto Etoposido-Carboplatina:

• Os pacientes não devem ter recebido quimioterapia prévia para doença avançada. Exceções podem ser feitas para pacientes e regimes selecionados. Os pacientes planejados para o nível de dose 5 podem ter recebido uma linha ou quimioterapia anterior. Consulte o CCTG antes de abordar os pacientes.

Notas: Os pacientes planejados para regimes de cisplatina não devem ter recebido mais de 250mg mg/m2 antes da cisplatina.

Coorte Etoposido-Carboplatina:

• Para os níveis de dose 0-3, os pacientes com SCLC não tratados devem ter recebido dois ciclos de seu primeiro regime de etoposídeo carboplatina antes do registro para essa coorte de quimioterapia. Para o nível de dose 4, os pacientes com SCLC planejados para a coorte de etoposídeo/carboplatina podem não ter tido regimes de quimioterapia anteriores e não precisam ter seus dois primeiros ciclos de etoposídeo-platina antes da entrada no estudo.

Outra Terapia Sistêmica:

• Os pacientes podem ter recebido outras terapias anteriores, incluindo imunoterapia, inibidores de angiogênese, inibidores de PARP ou inibidores de transdução de sinal. Os pacientes que receberam outro tratamento com PD-L1 / PD-1, CTLA4 ou outros anticorpos não devem ter tido toxicidade intolerável ou esteróides necessários para controlar a toxicidade.
• Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades reversíveis relacionadas à quimioterapia anterior ou à terapia sistêmica e ter uma eliminação adequada da seguinte forma:

Mais longo de um dos seguintes:

• Duas semanas
• 5 meias-vidas para agentes investigativos
• Duração do ciclo padrão de terapias padrão

Radiação:

• Radiação externa anterior é permitida desde que tenham decorrido um mínimo de 28 dias (4 semanas) entre a última dose de radiação e a data de registro. Exceções podem ser feitas para radioterapia não mielossupressora de baixa dose após consulta com CCTG. A radioterapia concomitante não é permitida. Pacientes planejados para quimioterapia-radiação concomitante não são elegíveis. Pacientes com doses curativas de radiação em áreas com medula óssea podem não ser elegíveis. Consulte CCTG.

Cirurgia:

• A cirurgia prévia é permitida desde que tenha decorrido um mínimo de 28 dias (4 semanas) entre qualquer cirurgia de grande porte e a data do registro, e que a ferida tenha cicatrizado.

• Os pacientes devem ter se recuperado de qualquer toxicidade relacionada ao tratamento antes do registro (a menos que seja grau 1, irreversível ou considerado pelo investigador como não clinicamente significativo).
• Hematologia:

Neutrófilos absolutos ≥ 1,5 x 10^9/L Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L Hemoglobina ≥ 90 g/L

• Química:

Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN (limite superior do normal) * Se confirmado de Gilbert, elegível desde que ≤ 3 x UNL; AST e ALT ≤ 2,5 x LSN (se houver metástases hepáticas, ≤5 x LSN) Creatinina sérica < 1,25 x LSN ou: Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min

• O consentimento do paciente deve ser obtido adequadamente de acordo com os requisitos locais e regulamentares aplicáveis. Cada paciente deve assinar um formulário de consentimento antes do registro no estudo e antes dos testes que são considerados específicos do estudo para documentar sua vontade de participar.

Pacientes que não podem dar consentimento informado (ou seja, pacientes mentalmente incompetentes ou fisicamente incapacitados, como pacientes em coma) não devem ser recrutados para o estudo. Pacientes competentes, mas fisicamente incapazes de assinar o formulário de consentimento, podem ter o documento assinado por seu parente mais próximo ou responsável legal. Cada paciente receberá uma explicação completa sobre o estudo antes de solicitar o consentimento.

• Pacientes do sexo feminino em idade fértil que são sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem usar pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz durante o estudo e por 6 meses após a última dose de durvalumabe e tremelimumabe ou por 3 meses após a última dose de durvalumabe sozinho e consulte a monografia do produto para quimioterapia padrão. Parceiros do sexo masculino de um sujeito do sexo feminino e pacientes do sexo masculino não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar preservativo masculino mais espermicida durante o estudo e por 6 meses após a última dose de durvalumabe e tremelimumabe ou por 3 meses após o última dose de durvalumabe sozinho e consulte a monografia do produto para quimioterapia padrão. As parceiras de um sujeito do sexo masculino devem usar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo esse período. A interrupção do controle de natalidade após esse ponto deve ser discutida com um médico responsável.
• Pacientes do sexo masculino também devem abster-se de doar esperma.
• Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento. Os pacientes registrados neste estudo devem ser tratados e acompanhados no centro participante. Isso implica que deve haver limites geográficos razoáveis ​​(por exemplo: 1 hora e meia de distância de carro) impostos aos pacientes considerados para este estudo. Os investigadores devem assegurar-se de que os pacientes registrados neste estudo estarão disponíveis para documentação completa do tratamento, avaliação da resposta, eventos adversos e acompanhamento.
• De acordo com a política do CCTG, o tratamento do protocolo deve começar dentro de 2 dias úteis após o registro do paciente

Critério de exclusão:

• Pacientes com história de outras doenças malignas que requerem terapia antineoplásica concomitante.

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal (p. colite ou doença de Crohn), diverticulite com exceção de diverticulose, doença celíaca ou outras condições crônicas gastrointestinais graves associadas a diarreia), lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener (granulomatose com poliangiite), artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc. ., nos últimos 3 anos anteriores ao início do tratamento. As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com alopecia.
  • Pacientes com doença de Graves, vitiligo ou psoríase sem necessidade de tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos).
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal.

• História de imunodeficiência primária, história de transplante de órgão alogênico que requer imunossupressão terapêutica e uso de agentes imunossupressores dentro de 28 dias após o registro* ou história prévia de toxicidade imunomediada grave (grau 3 ou 4) de outra terapia imunológica ou infusão de grau ≥ 3 reação.

  * NOTA: São permitidos corticosteroides intranasais/inalatórios ou esteroides sistêmicos que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de um corticosteroide alternativo.

• Vacinação viva atenuada administrada até 30 dias antes do registro.
• História de hipersensibilidade ao durvalumabe ou tremelimumabe ou a qualquer excipiente. Os pacientes que receberam outro tratamento com PD-L1 / PD-1, CTLA4 ou outros anticorpos não devem ter tido toxicidade intolerável ou esteróides necessários para controlar a toxicidade.
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms no ECG de triagem medido usando o método institucional padrão ou história de síndrome do QT longo familiar.
• Pacientes que apresentaram condições cardiovasculares não tratadas e/ou não controladas e/ou com disfunção cardíaca sintomática (angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio no ano anterior ou arritmias ventriculares cardíacas que requerem medicação, história de defeitos de condução atrioventricular de 2º ou 3º grau). Pacientes com histórico cardíaco significativo, mesmo que controlados, devem apresentar FEVE ≥ 50%.
• Tratamento concomitante com outros medicamentos em investigação ou terapia anticancerígena.

• Pacientes com doenças graves ou condições médicas que não permitiriam que o paciente fosse tratado de acordo com o protocolo. Isso inclui, mas não está limitado a:

  • história de transtorno neurológico ou psiquiátrico significativo que prejudicaria a capacidade de obter consentimento ou limitaria a conformidade com os requisitos do estudo;
  • infecção ativa requerendo terapia sistêmica; (incluindo qualquer paciente com hepatite B ativa, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou tuberculose ou qualquer infecção que requeira terapia sistêmica);
  • úlcera péptica ativa ou gastrite;
  • metástases cerebrais sintomáticas não tratadas ou metástases cerebrais nas quais a radioterapia ou a cirurgia são indicadas.
  • pneumonia
• Mulheres grávidas ou lactantes. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina (urina ou soro) negativo nos 14 dias anteriores ao registro.

Homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados.

• Não é capaz de receber o regime de quimioterapia padrão (consulte a monografia do produto).