Durvalumab med eller uden tremelimumab i avancerede uhelbredelige solide maligniteter givet med eller uden standard kemoterapiregimer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk og/eller cytologisk bekræftet cancer, der er fremskreden/metastatisk/tilbagevendende eller ikke-operabel, og for hvilken der ikke findes helbredende behandling.

  • Patienter skal betragtes som egnede kandidater til og kvalificerede til at modtage et af regimerne (inklusive durvalumab og tremelimumab alene (dosisniveau 5), som er inkluderet i denne protokol, og som er åben for periodisering. For hvert regime kan specifikke kriterier for registrering være gældende for kohorte-/dosisniveauet for at sikre tolerabilitet i de planlagte fase II- eller III-forsøg. Centrene skal bekræfte, at den planlagte kohorte er åben for optjening, og om der er begrænsninger for tumortyper, inden man henvender sig til patienter.
  • For etoposid/carboplatin-regimen skal patienter have ubehandlet småcellet lungekræft (SCLC).
  • Hvis en formalinfikseret paraffinindlejret vævsblok (fra deres primære eller metastatiske tumor) er tilgængelig, skal patienterne have givet informeret samtykke til frigivelse af blokken. Alle patienter skal have givet informeret samtykke til korrelative undersøgelser.
  • Tilstedeværelse af klinisk og/eller radiologisk dokumenteret sygdom. Alle røntgenundersøgelser skal udføres inden for 28 dage før registrering (inden for 35 dage, hvis negative). Patienter bør ideelt set have målbar sygdom.
  • Patienter skal have en ECOG-præstationsstatus på 0, 1 eller 2 (0 eller 1 for ubehandlet SCLC indrulleret til etoposid/carboplatin). Patienter med PS 2 skal anses for egnede til førstelinjes cytotoksisk eller immunbaseret behandling og diskuteres med CCTG før tilmelding.

Tidligere terapi

• Cytotoksisk kemoterapi:

Alle kohorter undtagen Etoposid-Carboplatin:

• Patienter bør ikke have modtaget forudgående kemoterapi for fremskreden sygdom. Der kan gøres undtagelser for udvalgte patienter og regimer. Patienter, der er planlagt til dosisniveau 5, kan have modtaget én linje eller tidligere kemoterapi. Konsulter CCTG, før du henvender dig til patienter.

Bemærkninger: Patienter, der er planlagt til cisplatin-regimer, bør ikke have fået mere end 250 mg mg/m2 før cisplatin.

Etoposid-Carboplatin kohorte:

• For dosisniveauer 0-3 skal patienter med ubehandlet SCLC have modtaget to cyklusser af deres første etoposid-carboplatin-regime før registrering til den pågældende kemoterapikohorte. For dosisniveau 4 kan SCLC-patienter, der er planlagt til etoposid/carboplatin-kohorten, ikke have haft tidligere kemoterapiregimer og skal ikke have deres første to cyklusser af etoposid-platin før studiestart.

Anden systemisk terapi:

• Patienter kan have modtaget andre tidligere behandlinger, herunder immunterapi, angiogenese-hæmmere, PARP-hæmmere eller signaltransduktionshæmmere. Patienter, der har modtaget anden behandling med PD-L1/PD-1, CTLA4 eller andre antistoffer, må ikke have haft utålelig toksicitet eller krævet steroider for at håndtere toksicitet.
• Patienter skal være kommet sig over al reversibel toksicitet relateret til tidligere kemoterapi eller systemisk terapi og have tilstrækkelig udvaskning som følger:

Længste af en af ​​følgende:

• To uger
• 5 halveringstider for forsøgsmidler
• Standard cykluslængde for standardterapier

Stråling:

• Forudgående ekstern strålestråling er tilladt, forudsat at der er gået minimum 28 dage (4 uger) mellem sidste stråledosis og registreringsdato. Der kan gøres undtagelser for lavdosis, ikke-myelosuppressiv strålebehandling efter konsultation med CCTG. Samtidig strålebehandling er ikke tilladt. Patienter, der er planlagt til samtidig kemoterapi-stråling er ikke kvalificerede. Patienter med helbredende doser af stråling til marvbærende områder er muligvis ikke berettigede. Kontakt CCTG.

Kirurgi:

• Tidligere operation er tilladt, forudsat at der er gået minimum 28 dage (4 uger) mellem enhver større operation og registreringsdato, og at sårheling er sket.

• Patienter skal være kommet sig fra enhver behandlingsrelateret toksicitet før registrering (medmindre grad 1, irreversibel eller af investigator anses for ikke at være klinisk signifikant).
• Hæmatologi:

Absolutte neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L Blodplader ≥ 100 x 10^9/L Hæmoglobin ≥ 90 g/L

• Kemi:

Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (øvre grænse for normal) * Hvis bekræftet Gilberts, berettiget til at give ≤ 3 x UNL; ASAT og ALAT ≤ 2,5 x ULN (hvis levermetastaser er til stede, ≤5 x UNL) Serumkreatinin < 1,25 x ULN eller: Kreatininclearance ≥ 50 ml/min.

• Patientsamtykke skal indhentes passende i overensstemmelse med gældende lokale og lovmæssige krav. Hver patient skal underskrive en samtykkeerklæring inden registrering i forsøget og forud for tests, der anses for at være undersøgelsesspecifikke for at dokumentere deres villighed til at deltage.

Patienter, der ikke kan give informeret samtykke (dvs. mentalt inkompetente patienter eller fysisk invalide patienter, såsom komatøse patienter) skal ikke rekrutteres til undersøgelsen. Patienter, der er kompetente, men fysisk ude af stand til at underskrive samtykkeerklæringen, kan få dokumentet underskrevet af deres nærmeste pårørende eller værge. Hver patient vil få en fuldstændig forklaring af undersøgelsen, før der anmodes om samtykke.

• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge mindst én yderst effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af durvalumab og tremelimumab eller i 3 måneder efter den sidste dosis af durvalumab alene og konsulter produktmonografi for standard kemoterapi. Mandlige partnere til en kvindelig forsøgsperson og ikke-steriliserede mandlige patienter, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge mandligt kondom plus sæddræbende middel under undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af durvalumab og tremelimumab eller i 3 måneder efter sidste dosis af durvalumab alene og konsulter produktmonografi for standard kemoterapi. Kvindelige partnere til en mandlig forsøgsperson skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode. Ophør af prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge.
• Mandlige patienter bør også afstå fra at donere sæd.
• Patienterne skal være tilgængelige for behandling og opfølgning. Patienter, der er tilmeldt dette forsøg, skal behandles og følges på det deltagende center. Dette indebærer, at der skal være rimelige geografiske grænser (for eksempel: 1 ½ times kørselsafstand) på patienter, der overvejes til dette forsøg. Efterforskere skal sikre sig, at de patienter, der er registreret i dette forsøg, vil være tilgængelige for fuldstændig dokumentation af behandlingen, responsvurdering, uønskede hændelser og opfølgning.
• I overensstemmelse med CCTG-politikken skal protokolbehandling påbegyndes inden for 2 arbejdsdage efter patientregistrering

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med en anamnese med andre maligne sygdomme, der kræver samtidig anticancerbehandling.

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom (f. colitis eller Crohns sygdom), diverticulitis med undtagelse af divertikulose, cøliaki eller andre alvorlige gastrointestinale kroniske tilstande forbundet med diarré), systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitis), leddegigt, uveitis, etc. ., inden for de seneste 3 år forud for behandlingsstart. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med alopeci.
  • Patienter med Graves sygdom, vitiligo eller psoriasis, der ikke har behov for systemisk behandling (inden for de sidste 2 år).
  • Patienter med hypothyroidisme (f. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormonudskiftning.

• Anamnese med primær immundefekt, anamnese med allogen organtransplantation, der kræver terapeutisk immunsuppression og brug af immunsuppressive midler inden for 28 dage efter registreringen* eller en tidligere historie med alvorlig (grad 3 eller 4) immunmedieret toksicitet fra anden immunterapi eller grad ≥ 3 infusion reaktion.

  * BEMÆRK: Intranasale/inhalerede kortikosteroider eller systemiske steroider, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende dosis af et alternativt kortikosteroid, er tilladt.

• Levende svækket vaccination administreret inden for 30 dage før registrering.
• Anamnese med overfølsomhed over for durvalumab eller tremelimumab eller ethvert hjælpestof. Patienter, der har modtaget anden behandling med PD-L1/PD-1, CTLA4 eller andre antistoffer, må ikke have haft utålelig toksicitet eller krævet steroider for at håndtere toksicitet.
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥ 470 msek ved screening-EKG målt ved brug af standardinstitutionel metode eller historie med familiært langt QT-syndrom.
• Patienter, der har oplevet ubehandlede og/eller ukontrollerede kardiovaskulære tilstande og/eller har symptomatisk hjertedysfunktion (ustabil angina, kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for det foregående år eller hjerteventrikulære arytmier, der kræver medicin, anamnese med 2. eller 3. grads atrioventrikulær ledningsfejl). Patienter med en betydelig hjerteanamnese bør, selvom de er kontrolleret, have en LVEF ≥ 50 %.
• Samtidig behandling med andre forsøgslægemidler eller kræftbehandling.

• Patienter med alvorlige sygdomme eller medicinske tilstande, som ikke ville tillade patienten at blive behandlet i henhold til protokollen. Dette omfatter, men er ikke begrænset til:

  • anamnese med betydelig neurologisk eller psykiatrisk lidelse, som ville svække evnen til at opnå samtykke eller begrænse overholdelse af undersøgelseskrav;
  • aktiv infektion, der kræver systemisk terapi; (herunder enhver patient, der vides at have aktiv hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) eller tuberkulose eller enhver infektion, der kræver systemisk terapi);
  • aktiv mavesår sygdom eller gastritis;
  • ubehandlede symptomgivende hjernemetastaser eller hjernemetastaser, hvor stråling eller operation er indiceret.
  • lungebetændelse
• Gravide eller ammende kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en uringraviditetstest (urin eller serum) bevist negativ inden for 14 dage før registrering.

Mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention.

• Ikke i stand til at modtage standard kemoterapibehandling (se produktmonografi).