Durvalumab avec ou sans trémélimumab dans les tumeurs malignes solides incurables avancées administrées avec ou sans chimiothérapie standard

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un cancer confirmé histologiquement et/ou cytologiquement avancé / métastatique / récurrent ou non résécable et pour lequel il n'existe aucun traitement curatif.

  • Les patients doivent être considérés comme des candidats appropriés et éligibles pour recevoir l'un des régimes (y compris le durvalumab et le tremelimumab seuls (niveau de dose 5) inclus dans ce protocole et qui est ouvert à l'exercice. Pour chaque régime, des critères spécifiques d'enregistrement peuvent être applicables à la cohorte/au niveau de dose pour garantir la tolérabilité dans les essais de phase II ou III prévus. Les centres doivent confirmer que la cohorte prévue est ouverte à la régularisation et s'il existe des restrictions sur les types de tumeurs avant d'approcher les patients.
  • Pour le régime étoposide/carboplatine, les patients doivent avoir un cancer du poumon à petites cellules (SCLC) non traité.
  • Si un bloc de tissu fixé au formol inclus en paraffine (provenant de leur tumeur primaire ou métastatique) est disponible, les patients doivent avoir donné leur consentement éclairé pour la libération du bloc. Tous les patients doivent avoir donné leur consentement éclairé pour les études corrélatives.
  • Présence d'une maladie documentée cliniquement et/ou radiologiquement. Toutes les études radiologiques doivent être réalisées dans les 28 jours précédant l'inscription (dans les 35 jours si négatif). Les patients devraient idéalement avoir une maladie mesurable.
  • Les patients doivent avoir un statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2 (0 ou 1 pour les CPPC non traités inscrits à l'étoposide/carboplatine). Les patients atteints de PS 2 doivent être considérés comme aptes à recevoir un traitement cytotoxique ou immunitaire de première ligne et discutés avec le CCTG avant l'inscription.

Thérapie précédente

• Chimiothérapie cytotoxique :

Toutes les cohortes sauf l'étoposide-carboplatine :

• Les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée. Des exceptions peuvent être faites pour certains patients et régimes. Les patients prévus pour le niveau de dose 5 peuvent avoir reçu une ligne ou une chimiothérapie antérieure. Consulter le CCTG avant d'aborder les patients.

Remarques : Les patients devant recevoir des régimes de cisplatine ne doivent pas avoir reçu plus de 250 mg mg/m2 avant le cisplatine.

Cohorte étoposide-carboplatine :

• Pour les niveaux de dose 0 à 3, les patients atteints d'un SCLC non traité doivent avoir reçu deux cycles de leur premier régime d'étoposide carboplatine avant l'enregistrement dans cette cohorte de chimiothérapie. Pour le niveau de dose 4, les patients SCLC prévus pour la cohorte étoposide/carboplatine peuvent ne pas avoir eu de schémas de chimiothérapie antérieurs et ne doivent pas avoir leurs deux premiers cycles d'étoposide-platine avant l'entrée dans l'étude.

Autre thérapie systémique :

• Les patients peuvent avoir reçu d'autres thérapies antérieures, notamment une immunothérapie, des inhibiteurs de l'angiogenèse, des inhibiteurs de PARP ou des inhibiteurs de la transduction du signal. Les patients qui ont reçu un autre traitement avec PD-L1 / PD-1, CTLA4 ou d'autres anticorps ne doivent pas avoir eu de toxicité intolérable ou avoir eu besoin de stéroïdes pour gérer la toxicité.
• Les patients doivent avoir récupéré de toute toxicité réversible liée à une chimiothérapie antérieure ou à un traitement systémique et avoir un lavage adéquat comme suit :

Le plus long de l'un des éléments suivants :

• Deux semaines
• 5 demi-vies pour les agents expérimentaux
• Durée de cycle standard des thérapies standard

Radiation:

• Une radiothérapie externe antérieure est permise à condition qu'un minimum de 28 jours (4 semaines) se soient écoulés entre la dernière dose de rayonnement et la date d'inscription. Des exceptions peuvent être faites pour la radiothérapie non myélosuppressive à faible dose après consultation du CCTG. La radiothérapie concomitante n'est pas autorisée. Les patients devant recevoir une chimiothérapie et une radiothérapie concomitantes ne sont pas éligibles. Les patients recevant des doses curatives de rayonnement dans les zones porteuses de moelle peuvent ne pas être éligibles. Consulter le CCTG.

Chirurgie:

• Une intervention chirurgicale antérieure est autorisée à condition qu'un minimum de 28 jours (4 semaines) se soit écoulé entre toute intervention chirurgicale majeure et la date d'enregistrement, et que la plaie ait cicatrisé.

• Les patients doivent avoir récupéré de toute toxicité liée au traitement avant l'enregistrement (sauf si grade 1, irréversible ou considéré par l'investigateur comme non significatif sur le plan clinique).
• Hématologie:

Neutrophiles absolus ≥ 1,5 x 10^9/L Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L Hémoglobine ≥ 90 g/L

• Chimie:

Bilirubine ≤ 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale) * Si la maladie de Gilbert est confirmée, éligible à condition de ≤ 3 x UNL ; AST et ALT ≤ 2,5 x LSN (si des métastases hépatiques sont présentes, ≤ 5 x UNL) Créatinine sérique < 1,25 x LSN ou : Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min

• Le consentement du patient doit être obtenu de manière appropriée conformément aux exigences locales et réglementaires applicables. Chaque patient doit signer un formulaire de consentement avant l'inscription à l'essai et avant les tests considérés comme spécifiques à l'étude afin de documenter sa volonté de participer.

Les patients qui ne peuvent pas donner leur consentement éclairé (c. les patients mentalement incompétents ou physiquement incapables tels que les patients comateux) ne doivent pas être recrutés dans l'étude. Les patients capables mais physiquement incapables de signer le formulaire de consentement peuvent faire signer le document par leur plus proche parent ou tuteur légal. Chaque patient recevra une explication complète de l'étude avant que le consentement ne soit demandé.

• Les patientes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser au moins une méthode de contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de durvalumab et de tremelimumab ou pendant 3 mois après la dernière dose de durvalumab seul et consulter la monographie du produit pour la chimiothérapie standard. Les partenaires masculins d'un sujet féminin et les patients masculins non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif masculin plus un spermicide pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de durvalumab et de tremelimumab ou pendant 3 mois après la dernière dose de durvalumab seul et consulter la monographie du produit pour la chimiothérapie standard. Les partenaires féminines d'un sujet masculin doivent utiliser une méthode de contraception très efficace pendant toute cette période. L'arrêt du contrôle des naissances après ce point doit être discuté avec un médecin responsable.
• Les patients masculins doivent également s'abstenir de donner du sperme.
• Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi. Les patients inscrits à cet essai doivent être traités et suivis dans le centre participant. Cela implique qu'il doit y avoir des limites géographiques raisonnables (par exemple : 1 ½ heure de route) imposées aux patients pris en compte pour cet essai. Les investigateurs doivent s'assurer que les patients inscrits à cet essai seront disponibles pour une documentation complète du traitement, de l'évaluation de la réponse, des événements indésirables et du suivi.
• Conformément à la politique du CCTG, le protocole de traitement doit commencer dans les 2 jours ouvrables suivant l'inscription du patient

Critère d'exclusion:

• Patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes nécessitant un traitement anticancéreux concomitant.

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin (par ex. colite ou maladie de Crohn), diverticulite à l'exception de la diverticulose, de la maladie cœliaque ou d'autres affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée), lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener (granulomatose avec polyangéite), polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc. ., au cours des 3 dernières années précédant le début du traitement. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints d'alopécie.
  • Patients atteints de la maladie de Grave, de vitiligo ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années).
  • Les patients souffrant d'hypothyroïdie (par ex. à la suite d'un syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif.

• Antécédents d'immunodéficience primaire, antécédents de greffe d'organe allogénique nécessitant une immunosuppression thérapeutique et l'utilisation d'agents immunosuppresseurs dans les 28 jours suivant l'inscription* ou antécédents de toxicité à médiation immunitaire grave (grade 3 ou 4) due à une autre immunothérapie ou à une perfusion de grade ≥ 3 réaction.

  * REMARQUE : Les corticostéroïdes intranasaux/inhalés ou les stéroïdes systémiques qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone ou la dose équivalente d'un autre corticostéroïde sont autorisés.

• Vaccin vivant atténué administré dans les 30 jours précédant l'enregistrement.
• Antécédents d'hypersensibilité au durvalumab ou au tremelimumab ou à tout excipient. Les patients qui ont reçu un autre traitement avec PD-L1 / PD-1, CTLA4 ou d'autres anticorps ne doivent pas avoir eu de toxicité intolérable ou avoir eu besoin de stéroïdes pour gérer la toxicité.
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 470 msec dans l'ECG de dépistage mesuré à l'aide de la méthode institutionnelle standard ou antécédents de syndrome du QT long familial.
• Patients ayant présenté des affections cardiovasculaires non traitées et/ou non contrôlées et/ou présentant un dysfonctionnement cardiaque symptomatique (angor instable, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde au cours de l'année précédente ou troubles du rythme cardiaque ventriculaire nécessitant des médicaments, antécédent de troubles de la conduction auriculo-ventriculaire de 2e ou 3e degré). Les patients ayant des antécédents cardiaques importants, même s'ils sont contrôlés, doivent avoir une FEVG ≥ 50 %.
• Traitement concomitant avec d'autres médicaments expérimentaux ou thérapie anticancéreuse.

• Patients atteints de maladies graves ou de conditions médicales qui ne permettraient pas de prendre en charge le patient conformément au protocole. Cela inclut, mais n'est pas limité à :

  • antécédent de trouble neurologique ou psychiatrique important qui nuirait à la capacité d'obtenir le consentement ou limiterait le respect des exigences de l'étude ;
  • infection active nécessitant un traitement systémique ; (y compris tout patient connu pour avoir une hépatite B active, une hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou la tuberculose ou toute infection nécessitant un traitement systémique) ;
  • ulcère peptique actif ou gastrite;
  • métastases cérébrales symptomatiques non traitées ou métastases cérébrales pour lesquelles une radiothérapie ou une intervention chirurgicale est indiquée.
  • pneumonite
• Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire (urine ou sérum) prouvé négatif dans les 14 jours précédant l'inscription.

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate.

• Incapable de recevoir le régime de chimiothérapie standard (consulter la monographie du produit).