Дурвалумаб с тремелимумабом или без него при прогрессирующих неизлечимых солидных злокачественных опухолях, назначаемых со стандартными схемами химиотерапии или без них

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически и/или цитологически подтвержденный рак, который является распространенным/метастатическим/рецидивирующим или нерезектабельным и для которого не существует лечебной терапии.

  • Пациенты должны рассматриваться как подходящие кандидаты и имеющие право на получение одной из схем (включая только дурвалумаб и тремелимумаб (уровень дозы 5), включенных в этот протокол и открытых для начисления. Для каждой схемы могут быть применимы определенные критерии регистрации для когорты/уровня дозы, чтобы гарантировать переносимость в запланированных испытаниях фазы II или III. Центры должны подтвердить, что запланированная когорта открыта для набора, и существуют ли какие-либо ограничения по типам опухолей, прежде чем обращаться к пациентам.
  • Для режима этопозид/карбоплатин пациенты должны иметь нелеченый мелкоклеточный рак легкого (МРЛ).
  • Если доступен фиксированный формалином блок ткани, залитый парафином (из первичной или метастатической опухоли), пациенты должны дать информированное согласие на снятие блока. Все пациенты должны были дать информированное согласие на корреляционные исследования.
  • Наличие клинически и/или рентгенологически подтвержденного заболевания. Все радиологические исследования должны быть выполнены в течение 28 дней до регистрации (в течение 35 дней, если результат отрицательный). В идеале у пациентов должно быть измеримое заболевание.
  • Пациенты должны иметь функциональный статус ECOG 0, 1 или 2 (0 или 1 для нелеченого МРЛ, зарегистрированного для лечения этопозидом/карбоплатином). Пациенты с PS 2 должны быть признаны подходящими для первой линии цитотоксической или иммунологической терапии и обсуждены с CCTG до включения в исследование.

Предыдущая терапия

• Цитотоксическая химиотерапия:

Все когорты, кроме этопозида-карбоплатина:

• Пациенты не должны получать предшествующую химиотерапию по поводу распространенного заболевания. Исключения могут быть сделаны для отдельных пациентов и режимов. Пациенты, запланированные для уровня дозы 5, могли получить одну линию или предшествующую химиотерапию. Проконсультируйтесь с CCTG, прежде чем обращаться к пациентам.

Примечания: пациенты, которым планировалось лечение цисплатином, должны были получить не более 250 мг мг/м2 до введения цисплатина.

Группа этопозид-карбоплатин:

• Для уровней доз 0–3 пациенты с нелеченным МРЛ должны пройти два цикла первой схемы лечения этопозидом и карбоплатином до регистрации в этой когорте химиотерапии. Для уровня дозы 4 пациенты с МРЛ, запланированные для когорты этопозид/карбоплатин, возможно, не проходили предшествующие схемы химиотерапии, и им не нужно проходить первые два цикла этопозид-платина до включения в исследование.

Другая системная терапия:

• Пациенты могли получать другие предшествующие методы лечения, включая иммунотерапию, ингибиторы ангиогенеза, ингибиторы PARP или ингибиторы сигнальной трансдукции. Пациенты, которые получали другое лечение PD-L1/PD-1, CTLA4 или другими антителами, не должны были иметь непереносимую токсичность или нуждаться в стероидах для контроля токсичности.
• Пациенты должны оправиться от всех обратимых токсических явлений, связанных с предшествующей химиотерапией или системной терапией, и иметь адекватное вымывание следующим образом:

Самая длинная из следующих:

• Две недели
• 5 периодов полураспада для исследовательских агентов
• Стандартная продолжительность цикла стандартной терапии

Радиация:

• Допускается предварительное внешнее лучевое облучение при условии, что между последней дозой облучения и датой регистрации прошло не менее 28 дней (4 недели). Исключения могут быть сделаны для низкодозной немиелосупрессивной лучевой терапии после консультации с CCTG. Сопутствующая лучевая терапия не допускается. Пациенты, которым запланирована одновременная химиотерапия-лучевая терапия, не подходят. Пациенты с излечивающими дозами радиации в областях, несущих костный мозг, могут не соответствовать критериям. Проконсультируйтесь с CCTG.

Операция:

• Разрешена предыдущая операция при условии, что между крупной операцией и датой регистрации прошло не менее 28 дней (4 недели) и произошло заживление раны.

• Пациенты должны выздороветь от любой токсичности, связанной с лечением, до регистрации (кроме случаев 1 степени, необратимых или расцененных исследователем как клинически незначимые).
• Гематология:

Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10^9/л Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л Гемоглобин ≥ 90 г/л

• Химия:

Билирубин ≤ 1,5 x ВГН (верхняя граница нормы) * Если подтверждена болезнь Жильбера, допустимо предоставление ≤ 3 x ВГН; АСТ и АЛТ ≤ 2,5 x ВГН (при наличии метастазов в печени ≤5 x ВГН) Креатинин сыворотки < 1,25 x ВГН или: клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин

• Согласие пациента должно быть надлежащим образом получено в соответствии с применимыми местными и нормативными требованиями. Каждый пациент должен подписать форму согласия до регистрации в исследовании и перед тестами, которые считаются специфическими для исследования, чтобы документально подтвердить свое желание участвовать.

Пациенты, которые не могут дать информированное согласие (т. психически недееспособные пациенты или физически недееспособные, такие как коматозные пациенты) не должны привлекаться к участию в исследовании. Пациенты, дееспособные, но физически неспособные подписать форму согласия, могут получить документ, подписанный их ближайшим родственником или законным опекуном. Каждому пациенту будет предоставлено полное объяснение исследования, прежде чем будет запрошено согласие.

• Пациентки детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать как минимум один высокоэффективный метод контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы дурвалумаба и тремелимумаба или в течение 3 месяцев после последней дозы дурвалумаба. отдельно и обратитесь к монографии продукта для стандартной химиотерапии. Партнеры-мужчины субъекта-женщины и нестерилизованные пациенты-мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать мужской презерватив и спермицид во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы дурвалумаба и тремелимумаба или в течение 3 месяцев после последнюю дозу дурвалумаба отдельно и см. монографию продукта для стандартной химиотерапии. Женские партнеры субъекта мужского пола должны использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение всего этого периода. Прекращение контроля над рождаемостью после этого момента следует обсудить с ответственным врачом.
• Пациенты мужского пола также должны воздерживаться от донорства спермы.
• Пациенты должны быть доступны для лечения и последующего наблюдения. Пациенты, зарегистрированные в этом испытании, должны лечиться и наблюдаться в участвующем центре. Это означает, что должны быть разумные географические ограничения (например: 1,5 часа езды) для пациентов, рассматриваемых для участия в этом исследовании. Исследователи должны убедиться, что пациенты, зарегистрированные в этом испытании, будут доступны для полной документации лечения, оценки ответа, нежелательных явлений и последующего наблюдения.
• В соответствии с политикой CCTG лечение по протоколу должно начаться в течение 2 рабочих дней после регистрации пациента.

Критерий исключения:

• Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе, требующие сопутствующей противоопухолевой терапии.

• Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника (например, колит или болезнь Крона), дивертикулит, за исключением дивертикулеза, глютеновой болезни или других серьезных хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, связанных с диареей), системная красная волчанка, синдром саркоидоза или синдром Вегенера (гранулематоз с полиангиитом), ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др. ., в течение последних 3 лет до начала лечения. Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с алопецией.
  • Пациенты с болезнью Грейвса, витилиго или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет).
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) стабилизируется при заместительной гормональной терапии.

• Первичный иммунодефицит в анамнезе, аллогенная трансплантация органов в анамнезе, требующая терапевтической иммуносупрессии и использования иммуносупрессивных препаратов в течение 28 дней после регистрации*, или наличие в анамнезе тяжелой (3 или 4 степени) иммуноопосредованной токсичности в результате другой иммунотерапии или инфузии ≥ 3 степени реакция.

  * ПРИМЕЧАНИЕ. Допустимы интраназальные/ингаляционные кортикостероиды или системные стероиды, которые не превышают 10 мг/день преднизолона или эквивалентной дозы альтернативного кортикостероида.

• Живую аттенуированную вакцину вводят в течение 30 дней до регистрации.
• История гиперчувствительности к дурвалумабу или тремелимумабу или любому вспомогательному веществу. Пациенты, которые получали другое лечение PD-L1/PD-1, CTLA4 или другими антителами, не должны были иметь непереносимую токсичность или нуждаться в стероидах для контроля токсичности.
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥ 470 мс при скрининговой ЭКГ, измеренной с использованием стандартного институционального метода или семейного синдрома удлиненного интервала QT в анамнезе.
• Пациенты, перенесшие нелеченые и/или неконтролируемые сердечно-сосудистые заболевания и/или имеющие симптоматическую сердечную дисфункцию (нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение предыдущего года или сердечные желудочковые аритмии, требующие медикаментозного лечения, наличие в анамнезе дефектов атриовентрикулярной проводимости 2-й или 3-й степени). Пациенты со значительным сердечным анамнезом, даже при условии контроля, должны иметь ФВ ЛЖ ≥ 50%.
• Одновременное лечение другими исследуемыми препаратами или противораковой терапией.

• Пациенты с серьезными заболеваниями или заболеваниями, которые не позволяют вести пациента в соответствии с протоколом. Это включает, но не ограничивается:

  • наличие в анамнезе значительного неврологического или психического расстройства, которое может помешать получению согласия или ограничить соблюдение требований исследования;
  • активная инфекция, требующая системной терапии; (включая любого пациента с активным гепатитом В, гепатитом С или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), туберкулезом или любой инфекцией, требующей системной терапии);
  • активная язвенная болезнь или гастрит;
  • нелеченные симптоматические метастазы в головной мозг или метастазы в головной мозг, при которых показано облучение или хирургическое вмешательство.
  • пневмонит
• Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа мочи на беременность (моча или сыворотка) в течение 14 дней до регистрации.

Мужчины и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции.

• Невозможно получить стандартный режим химиотерапии (см. монографию продукта).