Durvalumab mit oder ohne Tremelimumab bei fortgeschrittenen unheilbaren soliden malignen Erkrankungen mit oder ohne Standard-Chemotherapie

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen histologisch und/oder zytologisch bestätigten Krebs haben, der fortgeschritten/metastasiert/rezidivierend oder inoperabel ist und für den es keine kurative Therapie gibt.

  • Die Patienten müssen als geeignete Kandidaten für eines der Regime (einschließlich Durvalumab und Tremelimumab allein (Dosisstufe 5)) angesehen werden, die in diesem Protokoll enthalten sind und für die eine Anrechnung möglich ist. Für jedes Regime können spezifische Kriterien für die Registrierung auf die Kohorte/Dosisstufe anwendbar sein, um die Verträglichkeit in den geplanten Phase-II- oder -III-Studien sicherzustellen. Die Zentren müssen bestätigen, dass die geplante Kohorte für die Aufnahme offen ist und ob es Einschränkungen hinsichtlich der Tumorarten gibt, bevor sie sich an Patienten wenden.
  • Für die Behandlung mit Etoposid/Carboplatin müssen die Patienten unbehandelten kleinzelligen Lungenkrebs (SCLC) haben.
  • Wenn ein formalinfixierter, in Paraffin eingebetteter Gewebeblock (von ihrem primären oder metastasierten Tumor) verfügbar ist, müssen die Patienten ihre informierte Zustimmung zur Freigabe des Blocks gegeben haben. Alle Patienten müssen ihre informierte Zustimmung zu korrelativen Studien gegeben haben.
  • Vorhandensein einer klinisch und/oder radiologisch dokumentierten Erkrankung. Alle radiologischen Untersuchungen müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden (innerhalb von 35 Tagen bei negativem Ergebnis). Patienten sollten idealerweise eine messbare Krankheit haben.
  • Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2 haben (0 oder 1 für unbehandeltes SCLC, das für Etoposid/Carboplatin registriert ist). Patienten mit PS 2 müssen als geeignet für eine zytotoxische oder immunbasierte Erstlinientherapie angesehen und vor der Aufnahme mit CCTG besprochen werden.

Vorherige Therapie

• Zytotoxische Chemotherapie:

Alle Kohorten außer Etoposid-Carboplatin:

• Die Patienten sollten keine vorherige Chemotherapie gegen eine fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben. Ausnahmen können für ausgewählte Patienten und Behandlungsschemata gemacht werden. Patienten, die für Dosisstufe 5 geplant sind, haben möglicherweise eine Linie oder eine vorherige Chemotherapie erhalten. Konsultieren Sie CCTG, bevor Sie sich Patienten nähern.

Hinweise: Patienten, für die Cisplatin-Schemata geplant sind, sollten vor Cisplatin nicht mehr als 250 mg mg/m2 erhalten haben.

Etoposid-Carboplatin-Kohorte:

• Für die Dosisstufen 0–3 müssen Patienten mit unbehandeltem SCLC vor der Registrierung in dieser Chemotherapie-Kohorte zwei Zyklen ihres ersten Etoposid-Carboplatin-Schemas erhalten haben. Für die Dosisstufe 4 haben SCLC-Patienten, die für die Etoposid/Carboplatin-Kohorte vorgesehen sind, möglicherweise keine vorherigen Chemotherapien erhalten und müssen ihre ersten beiden Zyklen mit Etoposid-Platin vor Studieneintritt nicht erhalten.

Andere systemische Therapie:

• Die Patienten haben möglicherweise andere vorherige Therapien erhalten, einschließlich Immuntherapie, Angiogenese-Inhibitoren, PARP-Inhibitoren oder Signaltransduktions-Inhibitoren. Patienten, die eine andere Behandlung mit PD-L1/PD-1, CTLA4 oder anderen Antikörpern erhalten haben, dürfen keine unerträgliche Toxizität gehabt haben oder Steroide zur Bewältigung der Toxizität benötigen.
• Die Patienten müssen sich von allen reversiblen Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen Chemotherapie oder systemischen Therapie erholt haben und eine angemessene Auswaschung wie folgt aufweisen:

Längste einer der folgenden:

• Zwei Wochen
• 5 Halbwertszeiten für Ermittler
• Standardzykluslänge von Standardtherapien

Strahlung:

• Eine vorherige externe Bestrahlung ist zulässig, sofern zwischen der letzten Bestrahlungsdosis und dem Registrierungsdatum mindestens 28 Tage (4 Wochen) vergangen sind. Ausnahmen können nach Rücksprache mit CCTG für eine niedrig dosierte, nicht myelosuppressive Strahlentherapie gemacht werden. Eine gleichzeitige Strahlentherapie ist nicht zulässig. Patienten, für die eine gleichzeitige Chemotherapie-Bestrahlung geplant ist, sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit kurativen Strahlendosen in markhaltigen Bereichen sind möglicherweise nicht förderfähig. Wenden Sie sich an die CCTG.

Operation:

• Vorherige chirurgische Eingriffe sind zulässig, sofern zwischen einem größeren chirurgischen Eingriff und dem Datum der Registrierung mindestens 28 Tage (4 Wochen) vergangen sind und die Wundheilung stattgefunden hat.

• Die Patienten müssen sich vor der Registrierung von allen behandlungsbedingten Toxizitäten erholt haben (außer Grad 1, irreversibel oder vom Prüfarzt als nicht klinisch signifikant angesehen).
• Hämatologie:

Absolute Neutrophile ≥ 1,5 x 10^9/l Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/l Hämoglobin ≥ 90 g/l

• Chemie:

Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) * Falls Gilbert bestätigt, förderfähig, sofern ≤ 3 x UNL; AST und ALT ≤ 2,5 x ULN (bei Vorliegen von Lebermetastasen ≤ 5 x UNL) Serum-Kreatinin < 1,25 x ULN oder: Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min

• Die Zustimmung des Patienten muss entsprechend den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden. Jeder Patient muss vor der Registrierung in der Studie und vor Tests, die als studienspezifisch gelten, eine Einverständniserklärung unterschreiben, um seine Bereitschaft zur Teilnahme zu dokumentieren.

Patienten, die keine Einverständniserklärung abgeben können (z. geistig inkompetente Patienten oder körperlich eingeschränkte Patienten wie komatöse Patienten) dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden. Patienten, die geschäftsfähig, aber physisch nicht in der Lage sind, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen, können das Dokument von ihrem nächsten Verwandten oder Erziehungsberechtigten unterzeichnen lassen. Jedem Patienten wird eine vollständige Erklärung der Studie zur Verfügung gestellt, bevor die Zustimmung eingeholt wird.

• Patientinnen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Durvalumab- und Tremelimumab-Dosis oder für 3 Monate nach der letzten Durvalumab-Dosis mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden allein und konsultieren Sie die Produktmonographie für Standard-Chemotherapie. Männliche Partner eines weiblichen Probanden und nicht sterilisierte männliche Patienten, die mit einer gebärfähigen Partnerin sexuell aktiv sind, müssen während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis von Durvalumab und Tremelimumab oder für 3 Monate danach ein männliches Kondom plus Spermizid verwenden letzte Dosis von Durvalumab allein und konsultieren Sie die Produktmonographie für Standard-Chemotherapie. Die Partnerinnen eines männlichen Probanden müssen während dieser Zeit eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Die Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden.
• Auch männliche Patienten sollten auf eine Samenspende verzichten.
• Die Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein. Patienten, die für diese Studie registriert sind, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt und überwacht werden. Dies impliziert, dass Patienten, die für diese Studie in Betracht gezogen werden, angemessene geografische Grenzen gesetzt werden müssen (z. B. 1 ½ Stunden Fahrstrecke). Die Prüfärzte müssen sich vergewissern, dass die für diese Studie registrierten Patienten für eine vollständige Dokumentation der Behandlung, der Bewertung des Ansprechens, der unerwünschten Ereignisse und der Nachsorge zur Verfügung stehen.
• Gemäß der CCTG-Richtlinie muss die Protokollbehandlung innerhalb von 2 Werktagen nach der Patientenregistrierung beginnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, die eine gleichzeitige Krebstherapie erfordern.

• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen (z. Colitis oder Morbus Crohn), Divertikulitis mit Ausnahme von Divertikulose, Zöliakie oder anderen schweren chronischen Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall), systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis), rheumatoider Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw ., innerhalb der letzten 3 Jahre vor Behandlungsbeginn. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Alopezie.
  • Patienten mit Morbus Basedow, Vitiligo oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre).
  • Patienten mit Hypothyreose (z. nach Hashimoto-Syndrom) stabil auf Hormonersatz.

• Primäre Immunschwäche in der Anamnese, allogene Organtransplantation in der Vorgeschichte, die eine therapeutische Immunsuppression erfordert, und die Anwendung von Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung* oder eine Vorgeschichte schwerer (Grad 3 oder 4) immunvermittelter Toxizität durch eine andere Immuntherapie oder Infusion Grad ≥ 3 Reaktion.

  * HINWEIS: Intranasale/inhalative Kortikosteroide oder systemische Steroide, die 10 mg/Tag Prednison oder eine äquivalente Dosis eines alternativen Kortikosteroids nicht überschreiten, sind zulässig.

• Attenuierte Lebendimpfung, die innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung verabreicht wird.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab oder Tremelimumab oder einen sonstigen Bestandteil. Patienten, die eine andere Behandlung mit PD-L1/PD-1, CTLA4 oder anderen Antikörpern erhalten haben, dürfen keine unerträgliche Toxizität gehabt haben oder Steroide zur Bewältigung der Toxizität benötigen.
• Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥ 470 ms im Screening-EKG, gemessen mit institutioneller Standardmethode oder familiäres Long-QT-Syndrom in der Anamnese.
• Patienten mit unbehandelten und/oder unkontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen und/oder symptomatischer Herzfunktionsstörung (instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb des letzten Jahres oder kardiale ventrikuläre Arrhythmien, die eine Medikation erfordern, atrioventrikuläre Überleitungsstörungen 2. oder 3. Grades in der Anamnese). Patienten mit signifikanter kardialer Vorgeschichte sollten, selbst wenn sie kontrolliert sind, eine LVEF ≥ 50 % haben.
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen Prüfpräparaten oder einer Krebstherapie.

• Patienten mit schweren Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die eine Behandlung des Patienten gemäß dem Protokoll nicht zulassen würden. Dies beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf:

  • Vorgeschichte einer signifikanten neurologischen oder psychiatrischen Störung, die die Fähigkeit beeinträchtigen würde, eine Einwilligung zu erhalten oder die Einhaltung der Studienanforderungen einzuschränken;
  • aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert; (einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie aktive Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder Tuberkulose oder andere Infektionen haben, die eine systemische Therapie erfordern);
  • aktive Magengeschwüre oder Gastritis;
  • unbehandelte symptomatische Hirnmetastasen oder Hirnmetastasen, bei denen eine Bestrahlung oder Operation indiziert ist.
  • Lungenentzündung
• Schwangere oder stillende Frauen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung ein negativer Urin-Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) vorliegen.

Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen.

• Nicht in der Lage, das Standard-Chemotherapieschema zu erhalten (siehe Produktmonographie).