Przedoperacyjna radioterapia i E7046 w raku odbytnicy (PRAER 1)

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie potwierdzonego histologicznie inwazyjnego pierwotnego raka odbytnicy
• Wiek ≥18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Uczestnicy muszą mieć miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy, u którego pierwotna resekcja bez chemioradioterapii (CRT) jest mało prawdopodobna, aby uzyskać wyraźne marginesy określone przez obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI), bez przerzutów, zgodnie z oceną niezależnej oceny.
• Choroba, którą można objąć zakresem radykalnej radioterapii
• Uczestnik musi wyrazić zgodę na powtórną biopsję, aby umożliwić pobranie świeżego i/lub utrwalonego w formalinie materiału zatopionego w parafinie (FFPE). Dostępny zarchiwizowany materiał guza można przedłożyć jako biopsję przed leczeniem, pod warunkiem spełnienia minimalnych wymagań przez lokalny przegląd patologiczny, jak określono w podręczniku laboratoryjnym. Jeśli zarchiwizowany materiał guza nie jest dostępny lub nie spełnia minimalnych wymagań, należy pobrać świeżą biopsję guza zgodnie z lokalną praktyką instytucji.
• Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako kreatynina w surowicy <1,5 × górna granica normy (GGN) (lub użyj jednostek układu jednostek [SI] lub obliczonego klirensu kreatyniny ≥50 mililitrów na minutę [ml/min] zgodnie ze wzorem Cockcrofta i Gaulta)

• Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/milimetr sześcienny (mm^3) (≥1,5 × 10^3/mikrolitr [µL])
  • Płytki krwi ≥100 000/mm^3 (≥100 × 10^9/litry [l])
  • Hemoglobina ≥9,0 gramów na decylitr (g/dl)

• Odpowiednia czynność wątroby:

  • Odpowiednia funkcja krzepnięcia krwi, o czym świadczy międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5
  • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN z wyjątkiem niezwiązanej hiperbilirubinemii lub zespołu Gilberta
  • Fosfataza alkaliczna, aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5 × GGN
• Brak wcześniejszej radioterapii miednicy, chemioterapii, immunoterapii lub innego leczenia przeciwnowotworowego raka odbytnicy
• Brak wcześniejszej ekspozycji na antagonistów receptora czynnika stymulującego kolonie 1 (CSF1R), takich jak między innymi emaktuzumab (RG7155) (Roche), PLX3397 (Plexicon), JNJ40346627 (Johnson & Johnson), w tym zarówno anty-CSF1R, jak i inhibitory drobnocząsteczkowe oraz prostaglandyna Antagoniści receptora E2 4 (EP4).
• Brak istniejącego wcześniej stanu, który zniechęcałby do radioterapii, np. przetoki, ciężkie wrzodziejące zapalenie jelita grubego (szczególnie uczestnicy obecnie przyjmujący sulfasalazynę), choroba Leśniowskiego-Crohna, wcześniejsze zrosty
• Chęć i zdolność do wyrażenia świadomej zgody i przestrzegania wszystkich aspektów protokołu

Kryteria wyłączenia:

• Wszelkie przeciwwskazania do MRI (np. uczestnicy z rozrusznikami serca, klaustrofobia, nadwaga itp.).
• Niezdolny do otrzymania badanego leku lub późniejszej resekcji chirurgicznej
• Aktywny wodonercze
• Jednoznaczny dowód choroby przerzutowej określony za pomocą tomografii komputerowej (CT) (w tym przerzuty nadające się do resekcji)
• Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) do >480 milisekund (ms) przy prawidłowej równowadze elektrolitowej
• Niedawne wystąpienie (w ciągu 3 do 6 miesięcy) poważnego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego, takiego jak zatorowość płucna lub proksymalna zakrzepica żył głębokich, o ile nie jest stabilne podczas (>1 miesiąca) terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego (aspiryna <325 miligramów (mg) na dobę lub lek niskocząsteczkowy heparyna [LMWH]). Do badania dopuszczeni są uczestnicy z klinicznie nieistotnymi incydentami zakrzepowo-zatorowymi w wywiadzie, nie wymagającymi leczenia przeciwzakrzepowego.
• Uczestnicy otrzymujący doustnie warfarynę nie kwalifikują się do tego badania (chyba że warfaryna zostanie odstawiona co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia i na czas trwania badania lub doustna warfaryna zostanie zamieniona na LMWH, jeśli lokalna opinia kliniczna uzna to za dopuszczalną opcję) .
• Wcześniejsza radioterapia w okolicy miednicy (np. prostaty) lub wcześniejsza operacja odbytnicy (np. całkowite wycięcie mezorektum [TME]) lub jakakolwiek eksperymentalna terapia raka odbytnicy
• Następujące choroby serca: niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (spoczynkowe ciśnienie krwi [BP] ≥150/95 milimetrów słupa rtęci [mmHg] pomimo optymalnego leczenia), niewydolność serca klasa II lub wyższa według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA), wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia, migotanie przedsionków z tętnem >100 uderzeń na minutę (bpm). Niestabilna choroba niedokrwienna serca (zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia lub dławica piersiowa wymagająca stosowania azotanów częściej niż raz w tygodniu)
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje i/lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątek stanowi rak podstawnokomórkowy skóry lub rak płaskonabłonkowy skóry, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii, wcześniejszy rak przewodowy in situ (DCIS) lub rak piersi zdiagnozowany ponad 5 lat temu, o ile jest odpowiednio leczony lub in situ, lub wczesny (do stadium 1B1) rak szyjki macicy lub śródnabłonkowa neoplazja sromu (VIN) lub rak sromu odpowiednio leczony bez radioterapii miednicy mniejszej (RT)
• Oporne nudności i wymioty, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe (np. nieswoiste zapalenie jelit) lub znaczna resekcja jelita, które mogą zaburzać odpowiednie wchłanianie i biodostępność badanego leku. Poważne zaburzenia czynności jelit (np. duże nietrzymanie stolca lub konieczność stosowania >6 mg loperamidu dziennie).
• Uczestnicy z wcześniejszą infekcją wirusem zapalenia wątroby typu B lub C z nieprawidłową czynnością wątroby
• Niedawna poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego i defunkcyjnej stomii lub wszelkich innych zabiegów chirurgicznych nieuznanych przez badacza za poważne), które uniemożliwiłyby podanie badanego leku
• Znany niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD).
• Uczestnicy z postępującą dysfunkcją neurologiczną, która utrudniałaby ocenę toksyczności neurologicznej i innych; wszelkie objawy ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, czynnej infekcji, czynnej skazy krwotocznej lub przeszczepu nerki, w tym każdego uczestnika ze znanym czynnym zapaleniem wątroby typu B, zapaleniem wątroby typu C lub zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV)
• Uczestnicy ze śródmiąższowym zapaleniem płuc lub rozległym i objawowym zwłóknieniem płuc
• Uczestnicy z jakąkolwiek czynną chorobą autoimmunologiczną lub udokumentowaną historią chorób autoimmunologicznych, słabo kontrolowaną astmą lub zespołem wymagającym ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych w wywiadzie, z wyjątkiem uczestników z bielactwem lub uleczoną astmą/atopią dziecięcą. Uczestnicy z astmą, którzy wymagają przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela (takich jak albuterol) nie zostaną wykluczeni z tego badania.
• Każda inna poważna choroba, która w ocenie badacza znacznie zwiększy ryzyko związane z udziałem uczestnika w tym badaniu
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone.

• Kobiety karmiące piersią lub ciężarne w okresie badania przesiewowego lub w punkcie wyjściowym (co udokumentowano ujemnym wynikiem testu beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [β-hCG] o minimalnej czułości 25 jednostek międzynarodowych na litr [IU/l] lub równoważnych jednostek ß-hCG) . Oddzielna ocena wyjściowa jest wymagana, jeśli negatywny przesiewowy test ciążowy uzyskano ponad 72 godziny przed pierwszą dawką badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym (wszystkie kobiety będą uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są po menopauzie [brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy, w odpowiedniej grupie wiekowej i bez innej znanej lub podejrzewanej przyczyny] lub zostały wysterylizowane chirurgicznie [tj. obustronne podwiązanie jajowodów, całkowita histerektomia lub obustronne wycięcie jajników, wszystkie z zabiegiem chirurgicznym co najmniej 1 miesiąc przed dawkowaniem]), którzy:

  • odbyły stosunek płciowy bez zabezpieczenia w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania i które nie zgadzają się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (np. z badanymi lekami], wkładkę wewnątrzmaciczną, implant antykoncepcyjny, doustny środek antykoncepcyjny lub partnera po wazektomii z potwierdzoną azoospermią) przez cały okres badania i przez 6 miesięcy po odstawieniu badanego leku;
  • nie są obecnie abstynentami lub nie wyrażają zgody na powstrzymanie się od aktywności seksualnej w okresie badania i przez 6 miesięcy po odstawieniu badanego leku;
  • Stosują hormonalne środki antykoncepcyjne, ale nie przyjmują stałej dawki tego samego hormonalnego środka antykoncepcyjnego przez co najmniej 4 tygodnie przed dawkowaniem i które nie zgadzają się na stosowanie tego samego środka antykoncepcyjnego podczas badania lub przez 6 miesięcy po odstawieniu badanego leku.
• Mężczyźni, którzy nie przeszli udanej wazektomii (potwierdzona azoospermia) lub oni i ich partnerki nie spełniają powyższych kryteriów (tj. nie mogą zajść w ciążę ani nie stosują wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały okres badania lub przez 6 miesięcy po odstawieniu badanego leku)