Kohorta ziarniniakowatości eozynofilowej z zapaleniem naczyń (EGPA Cohort)

Wprowadzenie Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (EGPA, wcześniej zespół Churga-Straussa) jest rzadkim, idiopatycznym zapaleniem naczyń związanym z ANCA (AAV), obok ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowego zapalenia naczyń (MPA). Jest to eozynofilowe zapalenie małych/średnich naczyń charakteryzujące się astmą, zapaleniem zatok przynosowych i eozynofilią. Pacjenci mogą również cierpieć z powodu zajęcia nerek, serca, przewodu pokarmowego i układu nerwowego. Po raz pierwszy opisana przez Churga i Straussa w 1951 roku, dokładna epidemiologia pozostaje trudna z powodu braku jasnych kryteriów diagnostycznych. Wydaje się, że występuje z częstością około 11-13 na milion mieszkańców, a średni wiek wynosi 50 lat i stanowi 10% zdiagnozowanych zapaleń naczyń.

Po oryginalnym artykule Churga i Straussa, pierwszą próbę zapewnienia jasności diagnostycznej podjął John Lanham w 1984 roku. Lanham wymienił objawy obserwowane u pacjentów z EGPA i zasugerował, które objawy są wymagane w przypadku choroby, a które są „dodatkowe”. American College of Rheumatology (ACR) w 1990 r. opublikował listę 6 objawów pomagających w klasyfikacji zapaleń naczyń, stworzoną przez porównanie 20 pacjentów z EGPA z 787 pacjentami z innymi postaciami zapalenia naczyń. Było to często używane do diagnozy, mimo że było przeznaczone do klasyfikacji. W 1994 r. i zrewidowana w 2012 r. Międzynarodowa Konferencja Konsensusu w Chapel Hill stworzyła nazewnictwo i definicję zapaleń naczyń, ponownie często błędnie stosowanych jako kryteria diagnostyczne. Wreszcie, w 2014 r., grupa zadaniowa Europejskiego Towarzystwa Churga Straussa (ERS-CSS) przedstawiła kryteria diagnostyczne; jednak w opublikowanej literaturze nadal stosuje się różne kryteria.

EGPA jest uznawana za chorobę z przewagą Th2 z podwyższonymi poziomami IL-4, IL-5, IL-13 i IgE na podstawie wielu badań kontrolnych i opisów przypadków. Zgłaszano związek między poziomami IL-10 a ANCA-ujemnym EGPA. Wydaje się również, że odpowiedzi Th17 są podwyższone wraz ze zgłaszanym podwyższonym stężeniem IL-25 w surowicy, co nasila uwalnianie cytokin Th2. Produkty eozynofili są wykrywalne w surowicy, BAL, moczu i biopsjach w różnym czasie. Badana jest rola innych komórek, takich jak limfocyty T regulatorowe, limfocyty T pamięci, komórki dendrytyczne, makrofagi, ILC i inne.

Dotychczasowe prace zespołu badawczego wykazały zaburzenia układu krzepnięcia u chorych na astmę. Badacze wykazali, że podczas gdy umiarkowana astma wydaje się sprzyjać fibrynolizie, ciężka astma jest stanem fibrynogennym. Odkładanie się fibryny w drogach oddechowych w śmiertelnej astmie było wcześniej rozpoznawane, ale studium przypadku wykazało silną aktywację układu krzepnięcia na pięć dni przed zaostrzeniem. Inne studium przypadku wykazało zwiększoną aktywację układu krzepnięcia u pacjenta z aktywnym EGPA, który normalizował się po remisji, ale nie przeprowadzono bardziej szczegółowych badań.

Wcześniej uznano, że pacjenci ANCA-dodatni często mają inny fenotyp choroby niż ci, którzy są ANCA-ujemni, cierpiący na więcej objawów zapalenia naczyń i choroby nerek, ale mniej zajęcia serca. W 2014 roku grupa zadaniowa ERS-CSS przedstawiła kryteria diagnostyczne dla tych dwóch głównych fenotypów – oddzielając fenotyp zapalenia naczyń, który nadal nazywany jest ziarniniakowatością eozynofilową z zapaleniem naczyń (EGPA), od fenotypu tkankowego z ujemnym wynikiem ANCA, zwanego astmą hipereozynofilową z objawami ogólnoustrojowymi (HASM). Obecnie nie jest jasne, czy to rozróżnienie pasuje do endotypów biologicznych, czy też wskazane są różne strategie leczenia między tymi dwiema grupami. Możliwe, że HASM jest stanem prekursorowym pełnego zapalenia naczyń EGPA, jednak zwiększona częstość występowania objawów sercowych w tej grupie wskazywałaby na to, podobnie jak różna częstość występowania markerów genetycznych, takich jak aktywacja promotora IL-10.

Przed pojawieniem się stosowania kortykosteroidów rokowanie w przypadku EGPA było złe, a śmiertelność w ciągu 3 miesięcy wynosiła 50%. Leczenie polega głównie na immunosupresji za pomocą kortykosteroidów, z terapią indukcyjną z użyciem cyklofosfamidu w ciężkich przypadkach. Rytuksymab jest zarejestrowany do stosowania w GPA i MPA, a opisy przypadków wykazują dobre działanie u pacjentów z ciężkim, opornym na leczenie EGPA, niekontrolowanym innym leczeniem. Osoby cierpiące na CSS mogą być narażone na przedłużoną terapię sterydową, przy czym większość pacjentów doświadcza skutków ubocznych przyjmowanych leków, takich jak przyrost masy ciała, osteopenia, upośledzona tolerancja glukozy, zaćma i atrofia skóry. Ze zmiennym skutkiem stosuje się środki oszczędzające steroidy, takie jak azatiopryna i mykofenolan. Leczenie opiera się przede wszystkim na liczbie eozynofili i wynikach objawów, takich jak ocena aktywności zapalenia naczyń Birmingham (BVAS), ponieważ obecnie nie ma żadnych testów diagnostycznych ani biomarkerów specyficznych dla EGPA. Obecność specyficznego biomarkera pozwoliłaby na dokładniejsze zmiany w mediacji pacjentów, ponieważ niespecyficzne objawy mogą imitować EGPA i przyspieszyć zwiększanie dawek steroidów.

Pytania badawcze Czy kryteria diagnostyczne ERS-CSS dzielą kohortę PHT na grupy o odmiennej charakterystyce klinicznej? W jaki sposób grupy EGPA i HASM różnią się cechami klinicznymi i fizjologicznymi i jak zmieniają się one w czasie?

Potencjalny wpływ Jeśli badacze potwierdzą, że EGPA i HASM reprezentują odrębne jednostki kliniczne w naszej kohorcie, potrzebne są dalsze badania nad mechanizmami biologicznymi i opcjami leczenia, a te prace pomogą pokierować dalszymi badaniami.