Eosinofil granulomatos med polyangit kohort (EGPA Cohort)

Bakgrund Eosinofil granulomatos med polyangit (EGPA, tidigare Churg-Strauss syndrom) är en sällsynt, idiopatisk, ANCA-associerad vaskulit (AAV), tillsammans med granulomatosis med polyangit (GPA) och mikroskopisk polyangit (MPA). Det är en eosinofil vaskulit i små/medelstora kärl som kännetecknas av astma, rhinosinusit och eosinofili. Patienter kan också drabbas av njur-, hjärt-, gastrointestinal och neurologisk inblandning. Först beskrevs av Churg och Strauss 1951, är exakt epidemiologi fortfarande svår på grund av bristen på tydliga diagnostiska kriterier. Det verkar ha en prevalens på cirka 11-13 per miljon befolkning med en medelålder på 50 år och representerar 10 % av diagnostiserade vaskulitider.

Efter Churg och Strauss' originaluppsats gjordes det första försöket att ge diagnostisk klarhet av John Lanham 1984. Lanham listade symtom som setts hos en uppsättning patienter med EGPA och föreslog vilka symtom som krävdes för sjukdomen och vilka symtom som var "ytterligare". American College of Rheumatology (ACR) publicerade 1990 en lista med 6 symtom för att hjälpa till med klassificering av vaskulitider, skapad genom att jämföra 20 patienter med EGPA med 787 patienter med andra former av vaskulit. Detta användes ofta för diagnos trots att det var avsett för klassificering. 1994, och reviderad 2012, producerade International Chapel Hill Consensus Conference en nomenklatur och definition för vaskulitider, återigen ofta felaktigt använt som diagnostiska kriterier. Slutligen, 2014, tillhandahölls diagnostiska kriterier av European Respiratory Society Churg Strauss Syndrome (ERS-CSS) arbetsgrupp; men publicerad litteratur använder fortfarande en mängd olika kriterier.

EGPA är erkänt som en Th2-dominerande sjukdom med förhöjda nivåer av IL-4, IL-5, IL-13 och IgE enligt ett antal fallkontrollstudier och fallrapporter. Samband mellan IL-10-nivåer och ANCA-negativ EGPA har rapporterats. Th17-svar verkar också vara förhöjda med förhöjt serum IL-25 rapporterat, vilket potentierar Th2-cytokinfrisättning. Eosinofilprodukter kan detekteras i serum, BAL, urin och biopsier med varierande tidsförlopp. Roller för andra celler såsom regulatoriska T-celler, minnes-T-celler, dendritiska celler, makrofager, ILC och andra undersöks.

Tidigare arbete inom utredarnas enhet har påvisat störningar i koagulationssystemet hos patienter med astma. Utredarna har visat att, även om måttlig astma verkar gynna fibrinolys, är svår astma ett fibrinogent tillstånd. Deposition av fibrin i luftvägarna vid dödlig astma har tidigare erkänts, men en fallstudie visade stark aktivering av koagulationssystemet fem dagar före en exacerbation. En annan fallstudie har visat ökad aktivering av koagulationssystemet hos en patient med aktiv EGPA som normaliserades vid remission, men mer djupgående arbete har inte gjorts.

Det har tidigare insetts att ANCA-positiva patienter ofta har en annan sjukdomsfenotyp än de som är ANCA-negativa och lider av fler vaskulitiska symtom och njursjukdom men mindre hjärtinblandning. Under 2014 tillhandahöll ERS-CSS-arbetsgruppen diagnostiska kriterier för dessa två huvudfenotyper - att separera den vaskulitiska fenotypen som fortfarande kallas eosinofil granulomatosis med polyangiit (EGPA), från ANCA-negativa vävnadsfenotypen som kallas hypereosinofil astma med systemiska manifestationer (HASM). Det är för närvarande oklart om denna distinktion matchar biologiska endotyper, eller om olika behandlingsstrategier är tillrådliga mellan de två grupperna. Det är möjligt att HASM är ett prekursortillstånd till full vaskulitisk EGPA, men den ökade förekomsten av hjärtmanifestationer inom denna grupp skulle peka bort från detta, liksom den olika prevalensen av genetiska markörer som IL-10-promotoraktivering.

Före tillkomsten av kortikosteroidanvändning var prognosen för EGPA dålig med en dödlighet på 50 % efter 3 månader. Behandlingen består i första hand av immunsuppression med kortikosteroider, med induktionsbehandling med cyklofosfamid i svåra fall. Rituximab är godkänt för användning i GPA och MPA, medan fallrapporter visar god effekt hos patienter med svår, refraktär EGPA, okontrollerad på annan behandling. De som lider av CSS kan utsättas för långvarig steroidbehandling där majoriteten av patienterna upplever biverkningar av sin medicin som viktökning, osteopeni, nedsatt glukostolerans, grå starr och hudatrofi. Steroidsparande medel som azatioprin och mykofenolat används med varierande effekt. Behandlingen styrs i första hand av antalet eosinofiler och symtompoäng som Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) eftersom det för närvarande inte finns några diagnostiska tester eller EGPA-specifika biomarkörer. Närvaron av en specifik biomarkör skulle möjliggöra mer exakta förändringar i patienternas medling, eftersom ospecifika symtom kan imitera EGPA och snabbt öka steroiddoserna.

Forskningsfrågor Delar ERS-CSS diagnostiska kriterier in PHT-kohorten i grupper med distinkta kliniska egenskaper? Hur skiljer sig EGPA- och HASM-grupperna i kliniska och fysiologiska egenskaper och hur förändras dessa över tiden?

Potentiell påverkan Om utredarna bekräftar att EGPA och HASM representerar distinkta kliniska enheter inom vår kohort, behövs ytterligare forskning om biologiska mekanismer och behandlingsalternativ, och detta arbete kommer att hjälpa till att vägleda ytterligare studier.