Eosinofiele granulomatose met polyangiitis cohort (EGPA Cohort)

Achtergrond Eosinofiele granulomatose met polyangiitis (EGPA, voorheen syndroom van Churg-Strauss) is een zeldzame, idiopathische, ANCA-geassocieerde vasculitis (AAV), naast granulomatose met polyangiitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA). Het is een eosinofiele vasculitis van kleine/middelgrote vaten die wordt gekenmerkt door astma, rhinosinusitis en eosinofilie. Patiënten kunnen ook last hebben van nier-, hart-, gastro-intestinale en neurologische betrokkenheid. Voor het eerst beschreven door Churg en Strauss in 1951, blijft exacte epidemiologie moeilijk vanwege een gebrek aan duidelijke diagnostische criteria. Het lijkt een prevalentie te hebben van ongeveer 11-13 per miljoen inwoners met een gemiddelde leeftijd van 50 jaar en vertegenwoordigt 10% van de gediagnosticeerde vasculitis.

In navolging van het originele artikel van Churg en Strauss, werd de eerste poging om diagnostische duidelijkheid te verschaffen geleverd door John Lanham in 1984. Lanham somde de symptomen op die werden waargenomen bij een reeks patiënten met EGPA en suggereerde welke symptomen nodig waren voor de ziekte en welke symptomen "extra" waren. Het American College of Rheumatology (ACR) publiceerde in 1990 een lijst met 6 symptomen om te helpen bij de classificatie van vasculitides, opgesteld door 20 patiënten met EGPA te vergelijken met 787 patiënten met andere vormen van vasculitis. Dit werd vaak gebruikt voor diagnose ondanks dat het bedoeld was voor classificatie. In 1994, en herzien in 2012, produceerde de International Chapel Hill Consensus Conference een nomenclatuur en definitie voor vasculitides, wederom vaak ten onrechte gebruikt als diagnostische criteria. Ten slotte werden in 2014 diagnostische criteria verstrekt door de taskforce Churg Strauss Syndroom (ERS-CSS) van de European Respiratory Society; gepubliceerde literatuur gebruikt echter nog steeds een verscheidenheid aan criteria.

EGPA wordt erkend als een Th2-overheersende ziekte met verhoogde niveaus van IL-4, IL-5, IL-13 en IgE volgens een aantal case-control studies en case-reports. Associatie tussen IL-10-niveaus en ANCA-negatieve EGPA is gemeld. Th17-responsen lijken ook verhoogd te zijn met verhoogd serum IL-25 gerapporteerd, wat de afgifte van Th2-cytokine versterkt. Eosinofiele producten zijn detecteerbaar in serum, BAL, urine en biopsieën met verschillende tijdsverlopen. Rollen van andere cellen zoals regulerende T-cellen, geheugen-T-cellen, dendritische cellen, macrofagen, ILC's en andere worden onderzocht.

Eerder werk binnen de onderzoekseenheid heeft stoornissen in het stollingssysteem aangetoond bij patiënten met astma. De onderzoekers hebben aangetoond dat hoewel matige astma fibrinolyse lijkt te bevorderen, ernstige astma een fibrinogene aandoening is. Afzetting van fibrine in de luchtwegen bij fatale astma is eerder erkend, maar een casestudy toonde vijf dagen voorafgaand aan een exacerbatie een sterke activering van het stollingssysteem. Een andere casestudy heeft een verhoogde activatie van het stollingssysteem aangetoond bij een patiënt met actieve EGPA, die normaliseerde bij remissie, maar er is geen diepgaander werk verricht.

Eerder werd erkend dat ANCA-positieve patiënten vaak een ander ziektefenotype hebben dan degenen die ANCA-negatief zijn, met meer vasculitissymptomen en nierziekte maar met minder cardiale betrokkenheid. In 2014 verstrekte de ERS-CSS-taskforce diagnostische criteria voor deze twee hoofdfenotypen - het scheiden van het vasculitische fenotype dat nog steeds eosinofiele granulomatose met polyangiitis (EGPA) wordt genoemd, van het ANCA-negatieve weefselfenotype genaamd hypereosinofiel astma met systemische manifestaties (HASM). Het is momenteel onduidelijk of dit onderscheid overeenkomt met biologische endotypes, of dat verschillende behandelstrategieën tussen de twee groepen raadzaam zijn. Het is mogelijk dat HASM een voorstadium is van volledige vasculitische EGPA, maar de verhoogde incidentie van cardiale manifestaties binnen deze groep wijst hiervan af, evenals de verschillende prevalentie van genetische markers zoals activering van de IL-10-promoter.

Vóór de komst van het gebruik van corticosteroïden was de prognose van EGPA slecht met een sterftecijfer van 50% na 3 maanden. De behandeling bestaat voornamelijk uit immunosuppressie met corticosteroïden, met inductietherapie met cyclofosfamide in ernstige gevallen. Rituximab is goedgekeurd voor gebruik bij GPA en MPA, terwijl casusrapporten een goed effect aantonen bij patiënten met ernstige, refractaire EGPA, die niet onder controle zijn met andere therapieën. Degenen die aan CSS lijden, kunnen worden blootgesteld aan langdurige therapie met steroïden, waarbij de meerderheid van de patiënten bijwerkingen van hun medicatie ervaart, zoals gewichtstoename, osteopenie, verminderde glucosetolerantie, staar en huidatrofie. Steroïdsparende middelen zoals azathioprine en mycofenolaat worden met wisselend effect gebruikt. De behandeling wordt voornamelijk geleid door het aantal eosinofielen en symptoomscores zoals de Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS), aangezien er momenteel geen diagnostische tests of EGPA-specifieke biomarkers zijn. Aanwezigheid van een specifieke biomarker zou nauwkeurigere veranderingen in de bemiddeling van patiënten mogelijk maken, aangezien niet-specifieke symptomen EGPA kunnen imiteren en aanleiding kunnen geven tot verhogingen van steroïdedoses.

Onderzoeksvragen Verdelen de diagnostische criteria van ERS-CSS het PHT-cohort in groepen met verschillende klinische kenmerken? Hoe verschillen de EGPA- en HASM-groepen in klinische en fysiologische kenmerken en hoe veranderen deze in de loop van de tijd?

Potentiële impact Als de onderzoekers bevestigen dat EGPA en HASM verschillende klinische entiteiten binnen ons cohort vertegenwoordigen, is verder onderzoek naar biologische mechanismen en behandelingsopties nodig, en dit werk zal helpen om verdere studies te begeleiden.