Eosinofiilinen granulomatoosi ja polyangiitin kohortti (EGPA Cohort)

Tausta Eosinofiilinen granulomatoosi polyangiiitilla (EGPA, aiemmin Churg-Straussin oireyhtymä) on harvinainen, idiopaattinen, ANCA:han liittyvä vaskuliitti (AAV) yhdessä polyangiitin (GPA) ja mikroskooppisen polyangiitin (MPA) kanssa. Se on eosinofiilinen pienten/keskisuonten vaskuliitti, jolle on tunnusomaista astma, rinosinusiitti ja eosinofilia. Potilaat voivat myös kärsiä munuaisten, sydämen, maha-suolikanavan ja neurologisista häiriöistä. Churg ja Strauss kuvasivat ensimmäisen kerran vuonna 1951, että tarkka epidemiologia on edelleen vaikeaa selkeiden diagnostisten kriteerien puutteen vuoksi. Sen esiintyvyys näyttää olevan noin 11–13 miljoonaa asukasta kohti, joiden keski-ikä on 50 vuotta, ja se edustaa 10 prosenttia diagnosoiduista vaskuliiteista.

Churgin ja Straussin alkuperäisen paperin jälkeen John Lanham teki ensimmäisen yrityksen diagnostisen selkeyden aikaansaamiseksi vuonna 1984. Lanham listasi oireet, joita oli havaittu joukolla EGPA-potilaita, ja ehdotti, mitkä oireet vaadittiin sairauteen ja mitkä oireet olivat "lisäisiä". American College of Rheumatology (ACR) julkaisi vuonna 1990 luettelon kuudesta oireesta auttamaan vaskuliittien luokittelua. Se luotiin vertaamalla 20 EGPA-potilasta 787 potilaaseen, joilla oli muita vaskuliittimuotoja. Tätä käytettiin usein diagnoosiin, vaikka se oli tarkoitettu luokitteluun. Vuonna 1994 ja vuonna 2012 tarkistettu kansainvälinen Chapel Hill Consensus Conference tuotti nimikkeistön ja määritelmän vaskuliiteille, joita taas usein käytetään väärin diagnostisina kriteereinä. Lopuksi vuonna 2014 Euroopan hengitystieyhdistyksen Churg Straussin oireyhtymän (ERS-CSS) työryhmä toimitti diagnostiset kriteerit; julkaistu kirjallisuus käyttää kuitenkin edelleen erilaisia ​​kriteerejä.

EGPA tunnustetaan Th2:n hallitsevaksi sairaudeksi, jolla on kohonneet IL-4-, IL-5-, IL-13- ja IgE-tasot useiden tapauskontrollitutkimusten ja tapausraporttien mukaan. Yhteyttä IL-10-tasojen ja ANCA-negatiivisen EGPA:n välillä on raportoitu. Th17-vasteet näyttävät myös kohonneen seerumin IL-25:n raportoitujen lisääntyessä, mikä voimistaa Th2-sytokiinin vapautumista. Eosinofiilituotteet ovat havaittavissa seerumista, BAL:sta, virtsasta ja biopsioista vaihtelevalla aikakululla. Muiden solujen, kuten säätelevien T-solujen, muisti-T-solujen, dendriittisolujen, makrofagien, ILC:iden ja muiden, rooleja tutkitaan.

Aikaisempi työ tutkijoiden yksikössä on osoittanut astmapotilaiden hyytymisjärjestelmän häiriöitä. Tutkijat ovat osoittaneet, että vaikka kohtalainen astma näyttää suosivan fibrinolyysiä, vaikea astma on fibrinogeeninen tila. Fibriinin kerääntyminen hengitysteihin kuolemaan johtavassa astmassa on tunnistettu aiemmin, mutta tapaustutkimus osoitti hyytymisjärjestelmän voimakkaan aktivoitumisen viisi päivää ennen pahenemista. Toinen tapaustutkimus on osoittanut lisääntyneen koagulaatiojärjestelmän aktivoitumisen potilaalla, jolla oli aktiivinen EGPA, joka normalisoitui remissiossa, mutta syvällisempää työtä ei ole tehty.

Aiemmin on havaittu, että ANCA-positiivisilla potilailla on usein erilainen sairauden fenotyyppi kuin niillä, jotka ovat ANCA-negatiivisia, ja he kärsivät enemmän vaskuliittisista oireista ja munuaissairauksista, mutta vähemmän sydämen osallistumista. Vuonna 2014 ERS-CSS-työryhmä tarjosi diagnostiset kriteerit näille kahdelle pääfenotyypille - erottamalla vaskuliittisen fenotyypin, jota kutsutaan edelleen nimellä eosinofiilinen granulomatoosi polyangiiitilla (EGPA), ANCA-negatiivisesta kudosfenotyypistä, nimeltään Hypereosinphilic Asthma with Systemic Manifestations (HASM). Tällä hetkellä on epäselvää, vastaako tämä ero biologisia endotyyppejä vai onko näiden kahden ryhmän välillä suositeltavaa käyttää erilaisia ​​hoitostrategioita. On mahdollista, että HASM on täyden vaskuliittisen EGPA:n edeltäjätila, mutta sydämen ilmentymien lisääntynyt ilmaantuvuus tässä ryhmässä osoittaisi pois tästä, samoin kuin geneettisten markkerien, kuten IL-10-promoottorin aktivaation, erilainen esiintyvyys.

Ennen kortikosteroidien käyttöä EGPA:n ennuste oli huono, ja kuolleisuus oli 50 % kolmen kuukauden kohdalla. Hoito koostuu ensisijaisesti immunosuppressiosta kortikosteroideilla ja induktiohoidolla syklofosfamidilla vaikeissa tapauksissa. Rituksimabi on hyväksytty käytettäväksi GPA:ssa ja MPA:ssa, kun taas tapausraportit osoittavat hyvän vaikutuksen potilailla, joilla on vaikea, refraktorinen EGPA, jota ei voida hallita muulla hoidolla. CSS:stä kärsivät voivat altistua pitkäaikaiselle steroidihoidolle, ja suurin osa potilaista kokee lääkityksensä sivuvaikutuksia, kuten painonnousua, osteopeniaa, heikentynyttä glukoositoleranssia, kaihia ja ihon surkastumista. Steroideja säästäviä aineita, kuten atsatiopriinia ja mykofenolaattia, käytetään vaihtelevalla vaikutuksella. Hoitoa ohjaavat ensisijaisesti eosinofiilien määrä ja oireet, kuten Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS), koska tällä hetkellä ei ole diagnostisia testejä tai EGPA-spesifisiä biomarkkereita. Spesifisen biomarkkerin läsnäolo mahdollistaisi tarkemmat muutokset potilaiden sovittelussa, koska epäspesifiset oireet voivat jäljitellä EGPA:ta ja nostaa steroidiannoksia.

Tutkimuskysymykset Jakavatko ERS-CSS-diagnostiset kriteerit PHT-kohortin ryhmiin, joilla on selkeät kliiniset ominaisuudet? Miten EGPA- ja HASM-ryhmät eroavat kliinisistä ja fysiologisista ominaisuuksista ja miten ne muuttuvat ajan myötä?

Mahdolliset vaikutukset Jos tutkijat vahvistavat, että EGPA ja HASM edustavat erillisiä kliinisiä kokonaisuuksia kohortissamme, tarvitaan lisätutkimusta biologisista mekanismeista ja hoitovaihtoehdoista, ja tämä työ auttaa ohjaamaan jatkotutkimuksia.