Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou kohorta (EGPA Cohort)

Pozadí Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA, dříve Churg-Straussův syndrom) je vzácná, idiopatická vaskulitida spojená s ANCA (AAV), vedle granulomatózy s polyangiitidou (GPA) a mikroskopické polyangiitidy (MPA). Je to eozinofilní vaskulitida malých/středních cév charakterizovaná astmatem, rinosinusitidou a eozinofilií. Pacienti mohou také trpět ledvinovým, srdečním, gastrointestinálním a neurologickým postižením. Přesná epidemiologie, kterou poprvé popsali Churg a Strauss v roce 1951, zůstává obtížná kvůli nedostatku jasných diagnostických kritérií. Zdá se, že má prevalenci přibližně 11–13 na milion populace s průměrným věkem 50 let a představuje 10 % diagnostikovaných vaskulitid.

Po původním článku Churga a Strausse byl prvním pokusem o poskytnutí diagnostické jasnosti proveden John Lanham v roce 1984. Lanham vyjmenoval symptomy pozorované u souboru pacientů s EGPA a navrhl, které symptomy byly pro nemoc vyžadovány a které symptomy byly „doplňkové“. American College of Rheumatology (ACR) v roce 1990 zveřejnila seznam 6 symptomů, které mají pomoci při klasifikaci vaskulitid, vytvořený porovnáním 20 pacientů s EGPA se 787 pacienty s jinými formami vaskulitid. To bylo často používáno pro diagnostiku, přestože bylo určeno pro klasifikaci. V roce 1994 a revidovaná v roce 2012 vytvořila Mezinárodní konference Chapel Hill Consensus Conference nomenklaturu a definici vaskulitid, která se opět často nesprávně používá jako diagnostická kritéria. A konečně, v roce 2014 poskytla diagnostická kritéria pracovní skupina Evropské respirační společnosti pro syndrom Churg Straussové (ERS-CSS); publikovaná literatura však stále používá řadu kritérií.

EGPA je uznávána jako Th2 predominantní onemocnění se zvýšenými hladinami IL-4, IL-5, IL-13 a IgE podle řady případových kontrolních studií a kazuistik. Byla hlášena souvislost mezi hladinami IL-10 a ANCA negativním EGPA. Zdá se také, že reakce Th17 jsou zvýšené s hlášeným zvýšeným sérovým IL-25, což zvyšuje uvolňování Th2 cytokinů. Eosinofilní produkty jsou detekovatelné v séru, BAL, moči a biopsiích s různým časovým průběhem. Role dalších buněk, jako jsou regulační T buňky, paměťové T buňky, dendritické buňky, makrofágy, ILC a další, jsou zkoumány.

Předchozí práce v rámci oddělení výzkumníků prokázaly poruchy koagulačního systému u pacientů s astmatem. Výzkumníci prokázali, že zatímco středně těžké astma zřejmě podporuje fibrinolýzu, těžké astma je fibrinogenní stav. Ukládání fibrinu v dýchacích cestách u smrtelného astmatu bylo již dříve zjištěno, ale případová studie prokázala silnou aktivaci koagulačního systému pět dní před exacerbací. Jiná případová studie prokázala zvýšenou aktivaci koagulačního systému u pacienta s aktivní EGPA, která se normalizovala při remisi, ale hlouběji se nepracovalo.

Již dříve bylo zjištěno, že ANCA pozitivní pacienti mají často odlišný fenotyp onemocnění než ti, kteří jsou ANCA negativní, trpí více vaskulitickými symptomy a onemocněním ledvin, ale menším postižením srdce. V roce 2014 pracovní skupina ERS-CSS poskytla diagnostická kritéria pro tyto dva hlavní fenotypy – oddělení vaskulitického fenotypu, který zůstává nazýván eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA), od ANCA negativního tkáňového fenotypu nazývaného hypereozinofilní astma se systémovými projevy (HASM). V současné době není jasné, zda se toto rozlišení shoduje s biologickými endotypy, nebo zda jsou pro obě skupiny vhodné různé léčebné strategie. Je možné, že HASM je prekurzorovým stavem plného vaskulitického EGPA, nicméně zvýšený výskyt srdečních projevů v této skupině by tomu ukazoval, stejně jako odlišná prevalence genetických markerů, jako je aktivace promotoru IL-10.

Před nástupem užívání kortikosteroidů byla prognóza EGPA špatná s úmrtností 50 % po 3 měsících. Léčba spočívá především v imunosupresi kortikosteroidy, v těžkých případech s indukční terapií cyklofosfamidem. Rituximab je schválen pro použití u GPA a MPA, zatímco kazuistiky ukazují dobrý účinek u pacientů s těžkou, refrakterní EGPA, nekontrolovanou jinou terapií. Ti, kteří trpí CSS, mohou být vystaveni dlouhodobé léčbě steroidy, přičemž u většiny pacientů dochází k vedlejším účinkům jejich léků, jako je nárůst hmotnosti, osteopenie, zhoršená glukózová tolerance, šedý zákal a atrofie kůže. Používají se steroidy šetřící látky jako azathioprin a mykofenolát s proměnlivým účinkem. Léčba se primárně řídí počtem eozinofilů a skóre symptomů, jako je Birminghamské skóre aktivity vaskulitidy (BVAS), protože v současné době neexistují žádné diagnostické testy ani biomarkery specifické pro EGPA. Přítomnost specifického biomarkeru by umožnila přesnější změny ve zprostředkování pacientů, protože nespecifické symptomy mohou napodobovat EGPA a vést ke zvýšení dávek steroidů.

Výzkumné otázky Dělí diagnostická kritéria ERS-CSS kohortu PHT do skupin s odlišnými klinickými charakteristikami? Jak se skupiny EGPA a HASM liší v klinických a fyziologických charakteristikách a jak se tyto mění v čase?

Potenciální dopad Pokud vyšetřovatelé potvrdí, že EGPA a HASM představují odlišné klinické entity v rámci naší kohorty, je zapotřebí další výzkum biologických mechanismů a možností léčby a tato práce pomůže vést další studie.