Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis-Kohorte (EGPA Cohort)

Hintergrund Die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, früher Churg-Strauss-Syndrom) ist neben der Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und der mikroskopischen Polyangiitis (MPA) eine seltene, idiopathische, ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV). Es handelt sich um eine eosinophile Vaskulitis der kleinen/mittelgroßen Gefäße, die durch Asthma, Rhinosinusitis und Eosinophilie gekennzeichnet ist. Die Patienten können auch eine renale, kardiale, gastrointestinale und neurologische Beteiligung erleiden. Erstmals 1951 von Churg und Strauss beschrieben, bleibt die exakte Epidemiologie aufgrund fehlender eindeutiger diagnostischer Kriterien schwierig. Es scheint eine Prävalenz von etwa 11-13 pro Million Einwohner mit einem Durchschnittsalter von 50 Jahren zu haben und macht 10 % der diagnostizierten Vaskulitiden aus.

Nach der Originalarbeit von Churg und Strauss wurde der erste Versuch, diagnostische Klarheit zu schaffen, von John Lanham im Jahr 1984 geliefert. Lanham listete Symptome auf, die bei einer Reihe von Patienten mit EGPA beobachtet wurden, und schlug vor, welche Symptome für die Krankheit erforderlich und welche Symptome "zusätzlich" seien. Das American College of Rheumatology (ACR) veröffentlichte 1990 eine Liste von 6 Symptomen, um bei der Klassifizierung von Vaskulitiden zu helfen, erstellt durch den Vergleich von 20 Patienten mit EGPA mit 787 Patienten mit anderen Formen von Vaskulitis. Dies wurde häufig zur Diagnose verwendet, obwohl es zur Klassifizierung vorgesehen war. Im Jahr 1994 und überarbeitet im Jahr 2012 erstellte die International Chapel Hill Consensus Conference eine Nomenklatur und Definition für Vaskulitiden, die wiederum häufig fälschlicherweise als diagnostische Kriterien verwendet werden. Schließlich wurden 2014 diagnostische Kriterien von der Taskforce der European Respiratory Society zum Churg-Strauss-Syndrom (ERS-CSS) bereitgestellt; Die veröffentlichte Literatur verwendet jedoch immer noch eine Vielzahl von Kriterien.

EGPA wird gemäß einer Reihe von Fall-Kontroll-Studien und Fallberichten als Th2-vorherrschende Krankheit mit erhöhten IL-4-, IL-5-, IL-13- und IgE-Spiegeln anerkannt. Es wurde über einen Zusammenhang zwischen IL-10-Spiegeln und ANCA-negativem EGPA berichtet. Die Th17-Antworten scheinen auch erhöht zu sein, wobei ein erhöhter Serum-IL-25-Wert berichtet wird, was die Freisetzung von Th2-Zytokinen potenziert. Eosinophile Produkte sind in Serum, BAL, Urin und Biopsien mit unterschiedlichen Zeitverläufen nachweisbar. Die Rolle anderer Zellen wie regulatorischer T-Zellen, Gedächtnis-T-Zellen, dendritischer Zellen, Makrophagen, ILCs und anderer wird untersucht.

Frühere Arbeiten innerhalb der Untersuchungsabteilung haben Störungen im Gerinnungssystem bei Patienten mit Asthma gezeigt. Die Forscher haben gezeigt, dass, während mittelschweres Asthma die Fibrinolyse zu begünstigen scheint, schweres Asthma ein fibrinogener Zustand ist. Die Ablagerung von Fibrin in den Atemwegen bei tödlichem Asthma wurde bereits früher erkannt, aber eine Fallstudie zeigte eine starke Aktivierung des Gerinnungssystems fünf Tage vor einer Exazerbation. Eine weitere Fallstudie hat eine erhöhte Aktivierung des Gerinnungssystems bei einem Patienten mit aktiver EGPA gezeigt, die sich bei Remission normalisierte, aber es wurde keine eingehendere Arbeit durchgeführt.

Es wurde bereits früher erkannt, dass ANCA-positive Patienten häufig einen anderen Krankheitsphänotyp aufweisen als ANCA-negative Patienten, die unter mehr vaskulitischen Symptomen und Nierenerkrankungen, aber weniger Herzbeteiligung leiden. Im Jahr 2014 stellte die ERS-CSS-Taskforce diagnostische Kriterien für diese beiden Hauptphänotypen bereit – wobei der vaskulitische Phänotyp, der als eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) bezeichnet wird, von dem ANCA-negativen Gewebephänotyp, der als hypereosinophiles Asthma mit systemischen Manifestationen (HASM) bezeichnet wird, getrennt wird. Es ist derzeit unklar, ob diese Unterscheidung mit biologischen Endotypen übereinstimmt oder ob unterschiedliche Behandlungsstrategien zwischen den beiden Gruppen ratsam sind. Es ist möglich, dass HASM ein Vorläuferzustand der vollen vaskulitischen EGPA ist, jedoch würde die erhöhte Inzidenz von kardialen Manifestationen innerhalb dieser Gruppe davon ablenken, ebenso wie die unterschiedliche Prävalenz von genetischen Markern wie der IL-10-Promotoraktivierung.

Vor dem Aufkommen der Anwendung von Kortikosteroiden war die Prognose von EGPA mit einer Sterblichkeitsrate von 50 % nach 3 Monaten schlecht. Die Behandlung besteht hauptsächlich aus einer Immunsuppression mit Kortikosteroiden, in schweren Fällen mit einer Induktionstherapie mit Cyclophosphamid. Rituximab ist zur Anwendung bei GPA und MPA zugelassen, während Fallberichte eine gute Wirkung bei Patienten mit schwerer, refraktärer EGPA zeigen, die mit anderen Therapien nicht kontrolliert werden kann. Diejenigen, die an CSS leiden, können einer längeren Steroidtherapie ausgesetzt werden, wobei die Mehrheit der Patienten Nebenwirkungen ihrer Medikamente wie Gewichtszunahme, Osteopenie, beeinträchtigte Glukosetoleranz, Katarakte und Hautatrophie erleidet. Steroidsparende Mittel wie Azathioprin und Mycophenolat werden mit unterschiedlicher Wirkung eingesetzt. Die Behandlung richtet sich in erster Linie nach der Anzahl der Eosinophilen und Symptom-Scores wie dem Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS), da es derzeit keine diagnostischen Tests oder EGPA-spezifischen Biomarker gibt. Das Vorhandensein eines spezifischen Biomarkers würde genauere Änderungen in der Mediation des Patienten ermöglichen, da unspezifische Symptome EGPA imitieren und eine Erhöhung der Steroiddosen veranlassen können.

Forschungsfragen Unterteilen die ERS-CSS-Diagnosekriterien die PHT-Kohorte in Gruppen mit unterschiedlichen klinischen Merkmalen? Wie unterscheiden sich die EGPA- und HASM-Gruppen in klinischen und physiologischen Merkmalen und wie verändern sich diese im Laufe der Zeit?

Mögliche Auswirkungen Wenn die Prüfärzte bestätigen, dass EGPA und HASM unterschiedliche klinische Einheiten innerhalb unserer Kohorte darstellen, ist weitere Forschung zu biologischen Mechanismen und Behandlungsoptionen erforderlich, und diese Arbeit wird dazu beitragen, weitere Studien zu leiten.