Zdalne warunkowanie niedokrwienne jako leczenie urazowego uszkodzenia mózgu

Urazowe uszkodzenie mózgu jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności ofiar tępych urazów, prowadząc do ogromnych kosztów ekonomicznych, chronicznych następstw neuropsychologicznych i utraconych produktywnych lat życia. Leczenie nieoperacyjnego pierwotnego uszkodzenia mózgu polega głównie na opiece podtrzymującej w celu wspomagania naturalnego gojenia i zapobiegania lub zmniejszania wtórnych urazów (1).

Wiele zjawisk wtórnego urazu jest związanych z niedokrwiennymi następstwami progresji urazu. Obrzęk miąższu mózgu zwiększa zarówno regionalne, jak i globalne ciśnienie wewnątrzczaszkowe, zmniejszając ciśnienie perfuzji, co prowadzi do upośledzenia perfuzji, długu tlenowego i uszkodzenia niedokrwiennego (2). Miejscowy ucisk powstały w wyniku urazowych krwiaków może działać wspólnie z obrzękiem, jeszcze bardziej upośledzając perfuzję. Jedną ze strategii, którą z powodzeniem stosowano w leczeniu innych urazów niedokrwiennych, jest interwencja znana jako „zdalne kondycjonowanie niedokrwienne” (RIC). Uważa się, że RIC indukuje reakcje ogólnoustrojowe, które promują fizjologiczne adaptacje do umiarkowanego niedokrwienia i minimalizują wpływ kolejnych urazów niedokrwiennych. Ponieważ efekty te są ogólnoustrojowe, kondycjonowanie niedokrwienne kończyn może wpływać na uszkodzenie mózgu. W warunkach TBI, gdzie wszyscy pacjenci są narażeni na ryzyko wtórnego urazu niedokrwiennego, wczesna interwencja z RIC może zminimalizować szkody wtórnego urazu niedokrwiennego i poprawić wyniki.

Ogólnoustrojowe działanie RIC wykazano w różnych układach narządów i mechanizmach niedokrwienia. Zastosowanie RIC przynosi wymierne korzyści w zapobieganiu dysfunkcji narządowej wywołanej niedokrwieniem w urazach serca (3-6), nerek (7,8) i układów narządu wzroku (9). Nasza ostatnia praca wykazała jego korzyści w zapobieganiu uszkodzeniom narządów po wstrząsie krwotocznym (10). Technika ta okazała się również obiecująca w zmniejszaniu uszkodzenia mózgu wtórnego do udaru mózgu lub urazu neurochirurgicznego (11-13).

Warunkowanie niedokrwienne urazów mózgu ma udowodnione korzyści w modelach zwierzęcych. Kondycjonowanie kończyn zmniejsza toksyczne wolne rodniki tlenowe, zmniejsza apoptozę neuronów, zmniejsza stan zapalny wewnątrzczaszkowy, poprawia integralność bariery krew-mózg i zmniejsza obrzęk miąższu mózgu (14,15). RIC poprawia również perfuzję mikrokrążenia do niedokrwionych tkanek, co w mózgu może zmniejszyć wtórne uszkodzenia poprzez promowanie perfuzji do zagrożonego uszkodzonego mózgu (16). Nawet po urazie wewnątrzczaszkowym w modelu „po kondycjonowaniu”, kondycjonowanie niedokrwienne kończyn wiąże się ze zmniejszoną apoptozą, zmniejszonym obrzękiem i zmniejszoną objętością zawału mózgu (17,18). Pojedyncza niedawna próba RIC u pacjentów z TBI u ludzi wykazała spadek biomarkerów w surowicy uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w kondycjonowanej kohorcie (19).

Biorąc pod uwagę obiecujące odkrycia techniki zdalnego warunkowania niedokrwiennego w zmniejszaniu biomarkerów zapalenia wewnątrzczaszkowego, uzasadniona jest ocena klinicznej skuteczności pourazowego zdalnego warunkowania niedokrwiennego w modyfikowaniu wyników pacjentów z izolowanymi ciężkimi urazowymi uszkodzeniami mózgu.

Wyniki tego proponowanego prospektywnego, randomizowanego badania kontrolowanego będą należeć do następujących zatwierdzonych kategorii:

1. Biomarkery uszkodzenia neuronów i ogólnoustrojowego zapalenia (20-28)
2. Dowody radiologiczne poprawy perfuzji w fazie ostrej i opóźnionej (29-33)
3. Przebieg kliniczny w szpitalu od przyjęcia do wypisu
4. Wyniki neuropoznawcze i neuropsychologiczne, obserwacja po 6 miesiącach (34-46)

Znane efekty fizjologiczne RIC są teoretycznie korzystne dla pacjentów cierpiących na ciężkie TBI, którzy są narażeni na ryzyko pogorszenia stanu klinicznego z powodu wtórnego urazu. Poprzez łagodzenie skutków stanu zapalnego i obrzęku oraz poprawę perfuzji mikrokrążenia można uratować zagrożoną tkankę mózgową, a tym samym poprawić wyniki pacjentów. Teoria ta jest poparta istniejącymi dowodami, a dobrze zaplanowany wybór miar wyników, w tym wyników biochemicznych, klinicznych i radiograficznych, może wykazać korzyści z RIC w tej populacji pacjentów.