Fjärrstyrd ischemisk konditionering som en behandling för traumatisk hjärnskada

Traumatisk hjärnskada är en ledande orsak till sjuklighet och dödlighet hos offer för trubbigt trauma, vilket leder till en enorm ekonomisk kostnad, kroniska neuropsykologiska följdsjukdomar och förlorade produktiva levnadsår. Behandling av inoperabel primär hjärnskada består till stor del av stödjande vård för att stödja naturlig läkning och förebyggande eller minskning av sekundära förolämpningar (1).

Många av fenomenen med sekundär skada är relaterade till ischemiska följder av skadaprogression. Parenkymalt ödem i hjärnan ökar både regionalt och globalt intrakraniellt tryck, minskar perfusionstrycket, vilket resulterar i försämrad perfusion, en syreskuld och ischemisk skada (2). Lokal kompression från traumatiska hematom kan samverka med ödem för att ytterligare försämra perfusionen. En strategi som framgångsrikt har använts vid behandling av andra ischemiska förolämpningar är en intervention känd som "remote ischemic conditioning" (RIC). RIC anses inducera systemiska svar som främjar fysiologiska anpassningar till måttlig ischemi och minimerar effekten av efterföljande ischemiska förolämpningar. Eftersom dessa effekter är systemiska kan ischemisk konditionering i extremiteterna påverka hjärnskadan. I samband med TBI, där alla patienter har en risk för ischemisk sekundär skada, kan tidig intervention med RIC minimera skadorna av sekundära ischemiska förolämpningar och förbättra resultaten.

De systemiska effekterna av RIC har visats i en mängd olika organsystem och mekanismer för ischemi. Tillämpning av RIC har påvisbara fördelar för att förhindra ischemi-inducerad organdysfunktion vid förolämpningar av hjärtat (3-6), njurar (7,8) och okulära organsystem (9). Vårt senaste arbete har visat sin fördel i att förebygga organskador efter hemorragisk chock (10). Tekniken har också visat lovande när det gäller att minska hjärnskada sekundärt till stroke eller neurokirurgiska trauman (11-13).

Ischemisk konditionering av hjärnskador har bevisade fördelar i djurmodeller. Förkonditionering av extremiteter minskar giftiga fria syreradikaler, minskar neuronal apoptos, minskar intrakraniell inflammation, förbättrar integriteten hos blod-hjärnbarriären och minskar hjärnans parenkymala ödem (14,15). RIC förbättrar också mikrovaskulär perfusion till ischemiska vävnader som, i hjärnan, kan minska sekundär skada genom att främja perfusion till den i riskzonen skadade hjärnan (16). Även när det utförs efter det intrakraniella traumat i en "post-konditionering"-modell är ischemisk konditionering i extremiteterna associerad med minskad apoptos, minskat ödem och minskade hjärninfarktvolymer (17,18). En enstaka nyligen genomförd studie av RIC i humana TBI-patienter visade en minskning av serumbiomarkörer för skador på centrala nervsystemet (CNS) i den konditionerade kohorten (19).

Med tanke på de lovande fynden av den avlägsna ischemiska konditioneringstekniken för att reducera biomarkörer för intrakraniell inflammation, är en bedömning av den kliniska effektiviteten av posttraumatisk avlägsna ischemisk konditionering berättigad för att modifiera resultaten av patienter med isolerade allvarliga traumatiska hjärnskador.

Resultaten av denna föreslagna prospektiva, randomiserade kontrollerade studie kommer att falla in i följande validerade kategorier:

1. Biomarkörer för neuronal skada och systemisk inflammation (20-28)
2. Radiologiska bevis på förbättrad perfusion i akut och fördröjd fas (29-33)
3. Klinisk förlopp på sjukhus från intagning till utskrivning
4. Neurokognitiva och neuropsykologiska utfall, 6 månaders uppföljning (34-46)

De kända fysiologiska effekterna av RIC är teoretiskt fördelaktiga för patienter som lider av svår TBI som löper risk för klinisk försämring på grund av sekundär skada. Genom att mildra effekterna av inflammation och ödem och förbättra mikrovaskulär perfusion, kan hjärnvävnad i riskzonen räddas och patientens resultat förbättras. Denna teori stöds av befintliga bevis och ett välplanerat urval av resultatmått inklusive biokemiska, kliniska och radiografiska resultat kan visa fördelarna med RIC i denna patientpopulation.